Ensayos clínicosEl peaje de desarrollar nuevos medicamentos

En la primera mitad del siglo XX, Europa sufrió la devastación de dos guerras mundiales, una letal epidemia de gripe y el ataque incansable del virus de la viruela. Pero, una serie de «milagros» científicos vinieron en ayuda de la salud global de los europeos y transformaron el mundo desarrollado a partir de la segunda mitad del siglo XX. A la vez que la tecnología agrícola daba un salto cualitativo y se desarrollaban nuevas medidas de higiene, Fleming, Florey y Chain implementaron la producción y utilización del primer antibiótico, un compuesto capaz de atacar a las bacterias. Junto a ellos, una poderosa maquinaria industrial e investigadora despegó y comenzó a desarrollar miles de nuevos medicamentos y vacunas.

Toda esa carrera aumentó de forma drástica la calidad y la esperanza de vida de los europeos.

Pero como toda carrera, a veces ha sufrido altibajos y tropezones. El último de ellos ocurrió en torno al pasado 15 de enero en Francia, cuando seis personas que participaban en un ensayo clínico en los laboratorios Biotrial para probar la eficacia y seguridad de un medicamento tuvieron que ser ingresadas a causa de los efectos adversos. Una falleció y cinco quedaron en estado grave y con posibles secuelas.

En opinión de Juan Tamargo, catedrático de Farmacología de la Universidad Complutense de Madrid implicado en el proceso de evaluación de fármacos, el caso de Francia es un «desastre», pero también una situación excepcional: «La seguridad en los ensayos clínicos ha mejorado de forma drástica, hoy en día la legislación considera a la salud como el bien más preciado de los ciudadanos».

De hecho, recuerda que desde 2007 se han hecho en Europa más de 12.000 ensayos clínicos de fase I, como los realizados en Francia, pero que hasta ese momento no se había notificado ningún incidente ni reacción adversa grave, (este tipo de estudios se caracteriza por el suministro de medicamentos experimentales a un número muy limitado de voluntarios sanos y jóvenes). Desde la catástrofe de la talidomida, que provocó en Europa el nacimiento de miles de bebés afectados de focomelia, (anomalía congénita que se caracteriza por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades), las normativas se endurecieron y se perfeccionaron. En plena tarea de aceptar y rechazar medicamentos, y de evaluar efectos adversos y eficacias, además del accidente de Francia solo ha habido otro incidente reseñable en la historia de los ensayos clínicos: el que provocó que seis personas perdieran algunos de sus dedos y acabaran en cuidados intensivos en 2006 al probar un fármaco anti-inflamatorio de la compañía alemana TeGenero.

A la seguridad de los ensayos clínicos ha contribuido, en opinión de Tamargo, el hecho de que «las agencias europea y española de medicamentos, EMA y AEMPS respectivamente, ejerzan un control sumamente estricto de cualquier ensayo, desde el diseño, al análisis, hasta llegar a la aprobación final del medicamento».

Por su parte, José Ramón Azanza, subdirector del Departamento de Farmacología y Toxicología de la Clínica Universidad de Navarra, considera que casos como el de Francia no pueden empañar una «práctica extremadamente compleja, profesionalizada y reglada, que tiene toda las garantías tanto para pacientes como voluntarios».

Siempre hay riesgos

A pesar de este control, siempre hay riesgos tanto durante la fase de experimentación como al consumir un fármaco: «Si un medicamento no produce reacciones adversas, no es un medicamento», sentencia Juan Tamargo. «Los fármacos son armas de doble filo que producen beneficios pero que también pueden provocar cefaleas o problemas digestivos», recalca.

Así, en un océano de más de 12.000 ensayos clínicos de fase I en Europa desde 2007, cada año se autorizan 4.000 de un total aproximado de 8.000 solicitudes, que han contado con la participación desde entonces de alrededor de 300.000 personas, pueden aparecer casos como el de Francia. Aunque se tomen todas las precauciones.

Cuando eso ocurre, llega el momento de revisar los protocolos y de investigar lo ocurrido para depurar responsabilidades, si las hay, y aprender de los errores. «Aún no se han publicado los detalles de la investigación en Francia y no sabemos lo que ocurrió, pero de momento se desprende que las compañías responsables tardaron un tiempo quizás excesivamente largo en notificar los problemas de salud que había. Aunque estaba dentro de los plazos legales, en España la legislación obliga a que la notificación sea inmediata», recuerda Tamargo.

Por su parte, José Ramón Azanza, confiesa que lo ocurrido en Francia «sorprendió y dejó perplejo» a su equipo. En ese sentido, apunta a que las graves consecuencias que se produjeron pudieron deberse a diferencias del comportamiento entre el modelo animal y los humanos. «La experimentación con animales es una auténtica garantía, pero a veces te puedes llevar sorpresas, y que el fármaco sea bien tolerado por el animal pero no por el humano, o viceversa».

Por ello, cuando se pasa de probar un fármaco en animales a probarlo en humanos por primera vez, como ocurrió en el fallido ensayo clínico francés, se han de tomar especiales precauciones, tal como explica Azanza: «Estos estudios tienen una serie de peculiaridades: se suministran dosis bajas y muchas veces a un único individuo. Solo cuando se comprueba que el fármaco se tolera bien, se pasa a suministrarlo a otros individuos». Sin embargo, otras veces el compuesto experimental se puede administrar en paralelo a varias personas a la vez, como es el caso de Biotrial.

«Cobayas» humanas

Junto a estas peculiaridades, los ensayos de fase I suelen realizarse al suministrar medicamentos a voluntarios sanos, a cambio de una compensación económica que puede ir de los 20 a los 3.000 euros, aunque suele estar entre los 300 y los 1.000. Según dice Azanza, el objetivo de este dinero «no es pagar por los riesgos, sino compensar por las molestias ocasionadas».

Lejos de ser una vía fácil de ganar dinero, los ensayos clínicos pueden exigir al voluntario hacer frente a varios días de ingreso hospitalario, someterse a cuestionarios previos y a procesos de selección de varios días, y luego a ser objeto de análisis de sangre y de orina, electrocardiogramas, etc.

«Ser cobaya no es una profesión, ni mucho menos», considera Tamargo. «Hay que estar dispuesto a exponerse a todas esas pruebas, y a cumplir varios requisitos», añade, que pueden ir desde llegar a una altura concreta a no ser fumador. Además, para aquellos que puedan estar interesados en ganar dinero de esta forma, el farmacólogo recuerda que uno de los criterios que excluyen a los voluntarios de muchos estudios es haber participado en otros ensayos.

El control del proceso de creación de cualquier medicamento es tan estricto y meticuloso que puede superar los diez años de duración y suponer inversiones millonarias. En primer lugar, las farmacéuticas, instituciones de investigación u otras organizaciones que trabajan en el nuevo fármaco deben llevar a cabo una fase preclínica de experimentación en modelos de laboratorio, que son tanto cultivos celulares como animales. Tras cuatro o cinco años de trabajo, esta fase debe recibir el visto bueno de de un Comité de Ética en la Investigación Clínica (CEIC) independiente (constituido por científicos, usuarios y letrados, entre otros), así como de las agencias de medicamentos.

Cuando eso ocurre, pasa a probarse el fármaco en humanos: «Esto es absolutamente indispensable. Las reacciones adversas que pueden aparecer no se pueden buscar en un animal, o en un conjunto de células», explica Tamargo.

Una vez embarcados en la fase de ensayos clínicos, «las normas son absolutamente estrictas. Los protocolos y los proyectos son evaluados por expertos externos que actúan de forma anónima, sin conflicto de intereses. Cada etapa de las pruebas tiene que ser aprobada de forma independiente, y siempre después de evaluar el balance entre beneficios y riesgos para la salud», explica Azanza.

Aunque a veces se superponen y varían, las etapas de una prueba de medicamentos en humanos comienzan con una fase I: este es el período en el que más precauciones se toman, porque se trata de la primera vez en que un humano entra en contacto con el fármaco en pruebas. Aquí, se administra un compuesto a un número reducido de personas sanas y en dosis bajas, para buscar efectos adversos y evaluar la forma que tiene el organismo de procesar ese compuesto. Ya en la fase II, se amplía el número de personas que prueban el fármaco: se escogen a pacientes que sufren la enfermedad o condición para la que está destinado el tratamiento y en ocasiones se usa un placebo para hacer comparaciones. En la fase III, se maximiza el número de personas que participan, y se estudia la relación entre dosis, efecto, eficacia y seguridad del medicamento en comparación con otros fármacos ya comercializados. Cuando se completa esta fase, se llega a la etapa de autorización de la venta. Si se supera, comienza la fase IV, en la cual se evalúa la seguridad a largo plazo de medicamentos que ya están en las farmacias.