El primer paso para un terapia dirigida para el cáncer de ovario agresivo

El cáncer de ovario es el más mortal de todos los tumores que afectan al sistema reproductivo femenino debido a que hay muy pocos tratamientos eficaces disponibles. Ahora, investigadores del Instituto Wistar (EE.UU.), han identificado una nueva diana terapéutica para una forma particularmente agresiva de cáncer de ovario -el carcinoma de células claras-, facilitando el camino para lo que podría ser la primera terapia efectiva dirigida para este subtitipo .

El cáncer de ovario se divide en cuatro subtipos diferentes y aunque la mayoría de las afectadas con cáncer de ovario inicialmente responden bien a al tratamiento estándar, la quimioterapia basada en platino, la tasa de respuesta entre las personas con el subtipo de células claras es típicamente baja y actualmente no existe una terapia eficaz para estos pacientes.

«Uno de los retos en el tratamiento del cáncer de ovario es encontrar una diana adecuada que detenga eficazmente la progresión de la enfermedad de una manera personalizada que se base en la composición genética propia», explica el autor del estudio, Rugang Zhang. Y ahora, añade, «nosotros hemos hecho justamente eso». Segín Zhang, gracias a este nuevo enfoque, los pacientes con este subtipo particular, podrían disponer de la «primera terapia eficaz dirigida».

Mutación común

El equipo de Wistar, cuyo trabajo se publica en « Nature Medicine» comenzó analizando ARID1A, un remodelador de la cromatina que, cuando funciona normalmente, hace posible que la cromatina, una estructura celular que mantiene el ADN junto en nuestras células, se abra y permita que nuestras células reciban órdenes. Este proceso determina el comportamiento de nuestras células y evita que se conviertan en cancerosas. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que ARID1A está mutada en más de 50% de los casos de carcinoma de células claras de ovario. De hecho, ARID1A tiene una de las tasas de mutación más altas entre todos los tipos de cáncer humano, pero, hasta la fecha, no se han descrito terapias diseñadas para dirigirse a esta mutación común.

Los investigadores estaban interesados en la relación entre ARID1A y EZH2, una enzima que promueve la compactación del ADN. Cuando esto sucede, el resultado es una pérdida de la expresión de los genes en las regiones compactadas, evitando así la transcripción del ADN en proteínas que combaten los tumores en nuestro organismo. Aunque está presente en las células normales para mantener un equilibrio en la transcripción, una sobreabundancia de EZH2 se ha asociado con la progresión de diferentes tipos de cáncer, incluyendo el carcinoma de células claras de ovario.

Esto llevó al equipo a explorar la utilidad de la inhibición EZH2 como un potencial medio terapéutico para tratar el cáncer con mutación en ARID1A. La interacción entre ARID1A y EZH2 se confirmó cuando los investigadores observaron que los cánceres ováricos con ARID1A mutado son sensibles a la inhibición EZH2.

Lo más emocionante fue que la inhibición de EZH2 provocó la regresión de los tumores de ovario con ARID1A mutado, mientras que tuvo efectos mínimos sobre el crecimiento de tumor de ovario con ARID1A normal o no mutado en modelos experimentales. Por lo tanto, la respuesta a la inhibición de EZH2 se correlaciona con el estado mutacional de ARID1A o la llamado «letalidad sintética».

Los autores consideran que con los inhibidores de la EZH2 actualmente en desarrollo clínico, sus hallazgos pueden tener implicaciones de largo alcance. «Este estudio proporciona una estrategia terapéutica muy necesaria para el cáncer de ovario de células claras y se puede utilizar para ayudar a identificar a pacientes que podrían beneficiarse de la terapia de inhibición EZH2», añaden.