Confirmada la utilidad de los ‘minicerebros’ para el estudio de las enfermedades neurológicas

Hace ya tres años, investigadores del Instituto de Biología Molecular en la Academia Austríaca de Ciencias en Viena (Austria) desarrollaron por primera vez unos ‘mini-cerebros’ a partir de células madre que, dada su similitud a los cerebros humanos reales, podían ser utilizados para el estudio de numerosas enfermedades neurológicas, caso de la esquizofrenia o de la enfermedad de Alzheimer. No en vano, estos ‘mini-cerebros’ eran tridimensionales, por lo que eran mucho más parecidos a los órganos reales que todos los desarrollados hasta el momento en placas de laboratorio –y por lo tanto, bidimensionales–. O así era, cuando menos, en la teoría. Y es que aparte de esta equivalencia estructural, nunca se había comprobado si también había una mayor similitud funcional.

De ahí la importancia de un nuevo estadio internacional dirigido por investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla (EE.UU.), en el que se confirma la gran utilidad de estos ‘mini-cerebros’ 3D y, así, se abre una puerta a la investigación de las enfermedades cerebrales y al desarrollo de nuevos tratamientos.

Como explica Joseph Ecker, director de esta investigación publicada en la revista « Cell Reports», «la capacidad para hacer crecer las células cerebrales humanas como órganos tridimensionales en miniatura supone un avance muy importante. Y ahora que contamos con un modelo realista a nivel estructural, podemos empezar a preguntarnos si también es funcionalmente realista mediante el estudio de sus características genéticas y epigenéticas».

Seguir avanzando

En los últimos años, equipos de investigación de todo el mundo han sido capaces de promover la diferenciación de células madre embrionarias en distintos tipos de células cerebrales. Un avance significativo que ha posibilitado la obtención de una gran cantidad de información sobre el funcionamiento cerebral pero que, sin embargo, tiene una limitación: el desarrollo de estas células cerebrales se ha llevado siempre a cabo en placas de laboratorio, por lo que únicamente se ha podido lograr una única capa celular. O lo que es lo mismo, un modelo bidimensional. Y obviamente, el cerebro no es un órgano de dos dimensiones, sino de tres.

En este contexto, un equipo de investigadores europeos ideó en 2013 un método para el crecimiento de células cerebrales embrionarias en un gel en 3D, en el que podían diferenciarse en capas similares a las que contiene un cerebro real. Pero, estos mini-cerebros o, como los bautizaron los propios autores, ‘organoides cerebrales’, ¿eran realmente funcionales? O lo que es lo mismo, ¿se comportaban de manera similar a como lo hace un cerebro real?

Para responder a estar pregunta, los investigadores del Instituto Salk han comparado, junto a los científicos del estudio original, el comportamiento de estos organoides cerebrales con el de muestras de tejido cerebral en la misma fase de desarrollo. Y como apunta Juergen Knoblich, director del primer trabajo y co-autor de la nueva investigación, «nuestro trabajo demuestra el destacable grado en el que un cerebro humano en desarrollo puede ser reproducido en un organoide cerebral en una placa de laboratorio».

En el nuevo estudio, los autores emplearon una línea de células embrionarias humanas denominada ‘H9’ y le administraron compuestos químicos para promover su diferenciación –o ‘neurodesarrollo’– a lo largo de 60 días, periodo durante el cual analizaron todos los patrones epigenéticos y marcadores de ADN implicados en la activación o silenciamiento de los genes. Y exactamente, ¿qué son estos patrones epigenéticos? Pues las alteraciones mediadas por el ambiente –caso, por ejemplo, de la dieta o el estrés– que si bien no alteran la secuencia de ADN, modifican la forma en la que se expresan los genes contenidos en este ADN.

Como destaca Chongyuan Luo, co-autor de la investigación, «hasta ahora, nadie había realizado una secuenciación epigenética de un organoide cerebral. Sin embargo, se trata de un aspecto muy importante para conocer el desarrollo cerebral, especialmente si se pretende utilizar estos tejidos para las terapias neurológicas».

No en vano, cada vez hay más evidencias de que estos patrones epigenéticos juegan un papel primordial en la aparición de muchas enfermedades –caso de la esquizofrenia.

Mayor similitud

Finalmente, los autores compararon sus resultados con los obtenidos en los modelos bidimensionales y en muestras de tejidos cerebrales con el mismo grado de desarrollo. Y lo que observaron es que los organoides cerebrales en 3D se parecían mucho más a los tejidos reales que los modelos bidimensionales. O dicho de otro modo, los organoides cerebrales se desarrollan de forma muy similar a la del cerebro real durante las primeras fases de diferenciación –aunque el grado de maduración que finalmente llegan a alcanzar sea muy inferior.

Como concluye Joseph Ecker, «nuestros resultados confirman que los modelos 3D del funcionamiento cerebral, esto es, los organoides cerebrales, son mucho más parecidos a los cerebros reales que los modelos bidimensionales».