LEUCEMIA
Nueva terapia T CAR capaz de curar la leucemia linfoblástica aguda en niños y jóvenes
La nueva inmunoterapia difiere de la T CAR CD19 ya aprobada en Estados Unidos en que actúa sobre la proteína tumoral CD22 en lugar de sobre la CD19
El pasado mes de agosto, la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) dio luz verde al empleo de la terapia con linfocitos T CARCD19 para el tratamiento de menores y jóvenes con leucemia linfoblástica aguda que no responden a la quimioterapia convencional –lo que sucede en hasta un 15-20% de los casos–. Una decisión calificada por la propia FDA como «histórica» dado que supuso la primera aprobación de una terapia génica frente a cualquier enfermedad. Sin embargo, y de manera a similar a como había ocurrido con los fármacos, no todos los pacientes responden a esta T CAR CD19. Entonces, ¿qué se puede hacer? Pues como muestra un estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford (EE.UU.), emplear una terapia con linfocitos T CAR en la que el ‘receptor de antígeno quimérico’ (CAR), esto es, el receptor que se ‘añade’ al linfocito T para posibilitar su unión a una proteína que se encuentra en la superficie de la célula cancerígena, no sea la proteína ‘CD19’ de las células de la LLA, sino la proteína ‘CD22’. Y de acuerdo con los resultados, esta ‘T CAR CD22’ parece que también funciona muy bien.
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Como explica Crystal Mackall, co-autora de esta investigación publicada en la revista « Nature Medicine », «se trata de la primera vez que se han observado unas tasas de respuesta similares a las logradas con la terapia T CAR CD19 cuando la evaluamos por primera vez. La verdad es que estábamos un poco preocupados por la posibilidad de no encontrar ningún tratamiento comparable. Pero nuestro estudio abre la puerta a la esperanza de que pueda haber otros tratamientos similares y muy potentes ».
Diana alternativa
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) constituye el tipo de cáncer más común en los niños. Una enfermedad que se produce por una producción excesiva por la médula ósea de linfoblastos –esto es, las células inmaduras que acabarán convirtiéndose en linfocitos, por lo general en linfocitos B en el caso de la LLA.
En este contexto, la ‘transferencia adoptiva de linfocitos T’, también denominada ‘terapia con células anticancerígenas T o T CAR’, es un tipo de inmunoterapia para el cáncer en la que se extraen linfocitos T del propio paciente, se cultivan en el laboratorio y, una vez alcanzan un número considerable, se vuelven a introducir –o según la terminología científica, ‘transferir adoptivamente’– en el enfermo para que combatan el tumor. Una terapia que, entre otras ventajas, permite que linfocitos extraídos para su cultivo sean manipulados genéticamente con objeto de potenciar su actividad anticancerígena . Así, y en el caso concreto de la T CAR CD19, los linfocitos T son manipulados en el laboratorio para introducirles un gen con un CAR que reconozca la proteína ‘CD19’ que se encuentra en la superficie de las células de la LLA. En consecuencia, y una vez ‘re-introducidos’ en el paciente, estos linfocitos T se multiplicarán y darán caza a las células cancerígenas –en el caso de la LLA, a los precursores de los linfocitos B que se han vuelto cancerígenos.
El mensaje principal de nuestro estudio es que hemos encontrado otra terapia T CAR con un alto nivel de actividad
El problema es que hay pacientes cuyas células de la LLA no presentan la proteína CD19 en su superficie. O también puede ser que estas células supriman la expresión de esta CD19 para evadir el tratamiento. El resultado es que la T CAR CD19 no funciona. Por ello, los autores se preguntaron si había otra proteína que, como la CD19, pudiera servir de diana terapéutica. Y lo que hicieron fue fijarse en otra proteína, la ‘CD22’, que también se encuentra en la superficie de las células de la LLA. Así, la nueva T CAR CD22 funciona como la T CAR CD19 pero con una salvedad: el objetivo es la proteína CD22 en lugar de la CD19 . Pero, ¿funciona? Y, sobre todo, ¿es segura?
Para responder a esta pregunta, los autores llevaron a cabo un ensayo clínico en fase I –es decir, en el que el objetivo era constatar la seguridad del tratamiento– con 21 pacientes que, con edades entre los 7 y los 30 años, habían sido diagnosticados de LLA de linfocitos B resistente a los tratamientos y que ya habían recibido al menos un trasplante de médula ósea. Además, 15 participantes ya habían sido tratados con T CAR CD19. Sin éxito. De hecho, los autores constataron que las células cancerígenas de 10 de estos 15 pacientes ya no expresaban la proteína CD19.
Los autores dieron la dosis mínima de T CAR CD22 a seis pacientes. Y solo uno de ellos logró la remisión de la enfermedad. Sin embargo, y al recibir dosis mayores, la terapia erradicó la LLA en 11 de los 15 pacientes restantes –o lo que es lo mismo, el 73%–. Todo ello sin efectos secundarios significativos.
Los pacientes en los que se alcanzó la remisión estuvieron libres de enfermedad durante una media de seis meses. Es más; tres pacientes permanecieron totalmente libres de la LLA a los 6, 9 y 21 meses –último período evaluado–. Pero, ¿por qué la enfermedad volvió a aparecer en algunos casos? Pues porque como observaron los autores, las células cancerígenas empezaron a expresar menos proteína CD22 en sus superficies con el paso del tiempo .
¿La unión hace la fuerza?
En definitiva, parece que la terapia T CAR no tiene por qué limitarse a la CD19, sino que puede ampliarse a otras dianas terapéuticas potenciales. De hecho, los autores esperan que las terapias que actúen simultáneamente sobre CD19 y CD22 serán mucho más potentes dado que serán mucho más difíciles de evitar por las células cancerígenas.
Como concluye Crystal Mackall, « el mensaje principal de nuestro trabajo es que hemos encontrado otra terapia T CAR con un alto nivel de actividad . Sin embargo, la tasa de recurrencia siguió siendo elevada, por lo que debemos ser aún más sofisticados. Por ejemplo, ¿qué pasaría si actuamos sobre CD19 y CD22 a la vez?». Una posibilidad que ya están evaluando los autores en un estudio con cultivos celulares y modelos animales –y que de resultar exitosa, será finalmente investigada en un nuevo ensayo clínico con humanos.
