En busca de los puntos débiles

El papel de las proteínas en el cáncer: un puzle en 3-D

Carlos López-Otín, de la Universidad de Oviedo, es el científico español más citado en el campo de la Biología Celular europea, según recogía en octubre de 2015 la revista «LabTimes». Su laboratorio se centra en descifrar los genomas de tumores de pacientes con cáncer. Recientemente publicaron en «Nature» los resultados del análisis del genoma de 500 pacientes con leucemia e identificaron nuevas mutaciones recurrentes, incluso en regiones no codificantes del genoma.

«En la actualidad, nos hallamos inmersos en el estudio funcional de estas mutaciones y en la evaluación de su relevancia clínica como marcadores bioquímicos para predecir el curso de la enfermedad y anticiparnos a las posibles recaídas. Tratamos así de contribuir al desarrollo de la oncología de un futuro que ya está aquí, una oncología molecular y de precisión, basada en tratamientos específicos para cada tumor en cada paciente», explica López-Otín. Su objetivo: usar la información genómica obtenida para escoger los fármacos más adecuados o diseñar vacunas antitumorales específicas para cada enfermo de cáncer.

También estudian las conexiones moleculares entre el cáncer y el envejecimiento. Y en una línea muy novedosa, la función de las proteínas en la progresión tumoral. En concreto, en diciembre pasado «Nature Medicine» publicó un nuevo mecanismo de generación de tumores que acaban de descubrir y que está basado en cambios en la estabilidad de las proteínas, en lugar de la acumulación de daños en el material genético.

Averiguar los secretos de las células que forman las metástasis

La metástasis son responsables del 90 por ciento de las muertes causadas por cáncer. Actualmente se conoce bien cómo se originan los tumores primarios y también cómo actúan las metástasis que surgen años más tarde y ya se encuentran en estadío agresivo y difícil de tratar. Pese a su agresividad, mueren en el intento el 99,9 por ciento de las células malignas que se escapan del tumor primario para dar lugar a metástasis en otros órganos vitales distintos del origen del tumor.

«Lo que quisiéramos conocer mejor son tres cosas que nos ayudarían a prevenir de forma más eficaz las metástasis en pacientes que han sufrido un cáncer. La primera es averiguar qué propiedades especiales tiene este 0.1% de células malignas que sobreviven cuando dejan el tumor primario y logran infiltrar órganos como el pulmón, el hígado, la médula ósea o el cerebro. Segunda, cómo y dónde se ocultan estas células para permanecen latentes durante años, incluso décadas», explica Joan Massagué, director del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York. Ese escondite secreto las permite resistir a la quimioterapia, y permanecer a la espera del momento adecuado para reanudar el crecimiento de forma agresiva y dar lugar a una metástasis abierta, explica.

Pero aún hay un interrogante más que el grupo de Massagué intenta resolver: «Una vez que inician su fase de crecimiento agresivo, cómo consiguen las células metastásicas dominar al tejido que las cobija, por ejemplo el cerebro», que tiene un ambiente tan diferente y con un alta protección frente a lo extraño. En cerebro, un 50% de los casos los tumores primarios se encuentran en el pulmón, un 20% en mama y, en menor medida en otras localizaciones como piel, riñón o colon.

Estas son las tres áreas de investigación del grupo de Massagué. Recientemente, en colaboración con Manuel Valiente, ahora en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, resolvieron algunos de esos misterios relativos precisamente a las metástasis cerebrales, lo publicaron en «Cell». «Parte de los tratamientos que funcionan bien en otros órganos no funcionan bien en el cerebro», dice Valiente, que hizo parte de su formación en el laboratorio de Massagué.

La «huella dactilar» de los tumores que no responden

El grupo de Manel Esteller, acaba de presentar un proyecto pionero para la predicción de la respuesta a los fármacos en pacientes de cáncer que no han respondido a los tratamientos estándar. El estudio, que se desarrollará durante dos años, cuenta con el impulso de la Obra Social «la Caixa». El objetivo es definir la huella de metilación del ADN en líneas celulares de cáncer de colon, pulmón, páncreas y cerebro, a fin de predecir después la respuesta a tratamientos alternativos a los recibidos sin éxito. La metilación es como una señal de «stop» para el crecimiento de tumores. Básicamente se trataría de ver la respuesta de células crecidos en laboratorio, en función de la metilación de cada tumor, a los oncofármacos disponibles en el mercado, explica Esteller. Es algo parecido a un antibiograma, que permite determinar el antibiótico más eficaz, cuando una bacteria se hace resistente a los más comunes.

Los tumores también se hacen resistentes a la quimioterapia, pero este análisis determinará un listado de posibles alternativas, que, en función de las características de cada paciente, permitiría seleccionar el más adecuado, con la mínima toxicidad, aclara Esteller. Colon, pulmón, páncreas y cerebro, son los tumores que por su frecuencia o baja tasa de supervivencia se han seleccionado para este estudio. Los resultados de la investigación beneficiarán directamente a cien participantes en el proyecto clínico, y serán clave para la aplicación de la mejor terapia a cada paciente con el objetivo de alargar y mejorar su calidad de vida y disminuir el impacto de la toxicidad de su tratamiento. «Con el estudio del material genético del tumor, queremos encontrar una fisura por donde seguir atacando ese tumor que no responde a la quimioterapia».

El grupo de Esteller se centra también en la importancia de la estructura en 3-D del genoma en la génesis del cáncer. «Hemos visto que regiones linealmente muy alejadas entre sí, cuando se tiene en cuenta la estructura tridimensional del genoma quedan cerca y pueden interaccionar. Y sabemos que hay alteraciones epigenéticas que hacen que regiones alejadas del genoma queden cerca y viceversa. Esto inactiva a genes supresores de tumores y activa a oncogenes», señala Esteller. «Hemos encontrado que una clase de regiones reguladora de los genes a distancia, llamada superenhancers, presenta cambios en los niveles de metilación del ADN, y son otra posible diana terapéutica»

La investigación al servicio de los pacientes de cáncer

«Nuestros esfuerzos están focalizados en que el CNIO sea uno de los mejores centros de investigación en cáncer del mundo (parece que lo estamos consiguiendo, al menos en cuanto a las publicaciones científicas), pero también en lograr que nuestros descubrimientos lleguen cuanto antes a los pacientes con cáncer», explica María Blasco.

Para conseguirlo, uno de los pilares básicos es fomentar la innovación y translación de sus descubrimientos: «En el CNIO se hace investigación de excelencia, pero no nos quedamos ahí, también tenemos un programa de desarrollo de fármacos y un programa de investigación clínica. Hemos visto que es precisamente la investigación de excelencia la que mejor posicionada está para atraer inversión externa y licenciar productos a la industria farmacéutica. Por dos años consecutivos, 2014 y 2015, hemos conseguido mas de 4,5 millones de euros al año en contratos con la industria y hemos licenciado dos fármacos potenciales desarrollados en el CNIO», explica.

Otro aspecto importante, añade, es «comunicar a la sociedad lo que hacemos». Como muestra, lo que publica el último número de la revista «Nature Communications»: el hallazgo de nuevos marcadores para el pronóstico de tumores de cabeza y cuello. Solo en España se diagnostican entre 12.000 y 14.000 nuevos casos cada año. A pesar de los avances terapéuticos, la supervivencia de los pacientes con esta patología apenas ha mejorado en las últimas décadas. La investigación, dirigida por Manuel Serrano, jefe del Grupo de Supresión Tumoral y director del programa de Oncología Molecular del CNIO, ha encontrado dos marcadores que cuando están presentes predicen una evolución menos agresiva de la enfermedad.

Avances en diagnóstico y tratamiento

Los pilares básicos para combatir el cáncer, cirugía, quimioterapia y radioterapia, han evolucionado en los últimos años. La cirugía ahora es menos invasiva, al hacerse por vía laparoscópica, con la misma eficacia en muchos tumores, aunque no todos son abordables así. También es más conservadora con los tejidos circundantes a la hora de extirpar el tumor. En radioterapia, menos sesiones y más cortas consiguen una buena eficacia a la hora de evitar recaídas. Por otro lado, avances en biología del cáncer y en la detección de sus puntos débiles han permitido identificar dianas selectivas para el desarrollo de fármacos con baja toxicidad. Como ejemplo de la importancia de la investigación, las fortalezas del cáncer de mama se han convertido en su talón de Aquiles.

Inmunoterapia. Supone una revolución en el abordaje del cáncer. El descubrimiento de cómo un tumor logra escapar de sistema inmune ha permitido detectar los puntos de interacción con las células tumorales para neutralizarlos. En algunos casos, el éxito de los nuevos fármacos es espectacular, como en melanoma matastásico, donde ahora hay supervivientes a los cinco o siete años, mientras que con los tratamientos convencionales no superaban el año.

Nuevos fármacos. De esta nueva generación de fármacos inmunoterápicos acaba de comercializarse en España nivolumab, primer inhibidor del punto de control inmunitario PD-1. Eficaz en el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico de histología escamosa, localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa, en pacientes adultos, ha demostrado una reducción del riesgo de muerte del 41% al año de tratamiento frente a docetax. En el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos, un 70,7 % de los pacientes seguían vivos al año y un 57% a los dos años.

Biopsia líquida. Otro de los avances más importantes en diagnóstico. Puede revelar información sobre el tumor a partir de fluidos como el aspirado bronquial, lavados uterinos, orina, heces, sangre o líquido cefalorraquídeo, como explica Gema Moreno-Bueno, jefa del Laboratorio de Investigación Traslacional de MD Anderson Cancer Center de Madrid. Permite detectar células tumorales que dan información sobre la formación de metástasis. «La idea es prevenir cuándo habrá una metástasis y programar el tratamiento en función de estos datos», destaca Moreno-Bueno.