Investigadores españoles hallan cómo superar la resistencia tumoral a los antiangiogénicos

La angiogénesis es el proceso por el que se ‘crean’ nuevos vasos sanguíneos para proveer de oxígeno y nutrientes a los órganos y tejidos. Un proceso totalmente natural que requiere el organismo para el desarrollo embrionario, el crecimiento y la cicatrización de las heridas. Y un proceso, sin embargo, del que también se aprovechan los tumores para crecer e invadir el organismo. Tal es así que, ya a día de hoy, los inhibidores de la angiogénesis –o ‘antiangiogénicos’–, muy especialmente los denominados inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), constituyen uno de los tipos de fármacos más utilizados para combatir el cáncer. El problema es que, por lo general, muchos de los tumores presentan o acaban desarrollando resistencia a los fármacos, por lo que no resultan eficaces.

De ahí la importancia de un nuevo estudio llevado a cabo por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en el que se describe no solo el mecanismo por el que el cáncer es resistente a estos antiangiogénicos, sino también cómo superar esta resistencia.

Como explica Miguel Quintela-Fandino, director de esta investigación publicada en la revista « Cell Reports», «resulta muy importante definir los mecanismos de resistencia adquirida a los inhibidores de la tirosina quinasa para, así, prolongar el tiempo en el que los pacientes pueden beneficiarse de estos tratamientos».

No en vano, los inhibidores de la angiogénesis, caso de los TKI, son comúnmente empleados en el tratamiento del cáncer de mama, de pulmón, colorrectal, de ovario, renal y hepático, entre otros tumores.

Sobrevivir sin oxígeno

En aquellos casos en los que el aporte de oxígeno es insuficiente, las células tumorales recurren al metabolismo de la glucosa –o ‘glicolisis’– para conseguir energía. Es decir, priorizan la glicolisis sobre la respiración mitocondrial, esto es, la fuente de energía que utilizan las células sanas y para la que se requiere oxígeno. De hecho, las células tumorales consumen hasta 20 veces más glucosa que las células sanas.

En este contexto, el nuevo estudio constata que el tratamiento con los TKI previene el metabolismo descontrolado de la glucosa que tiene lugar en las células tumorales. En consecuencia, y una vez se ven privadas de energía, las células tumorales se ven abocadas a morir. El problema es que el resultado no siempre es el esperado: los tumores adquieren resistencia a los TKI, es decir, no se ven afectados por el efecto de estos fármacos.

Y exactamente, ¿qué hacen las células tumorales para ‘resistir’ frente a los tratamientos? Pues simplemente, se adaptan a la nueva situación. Y para ello, cambian su fuente de energía y vuelven a retomar la respiración mitocondrial. Es decir, se comportan como las células sanas.

La buena noticia es que este mecanismo adaptativo que utilizan las células tumorales para sobrevivir ofrece una oportunidad para atacar y destruir definitivamente el tumor.

Como refieren los autores, «cuando una fuente de energía, en este caso la glicolisis, se ve limitada farmacológicamente, los tumores se vuelven vulnerables a la inhibición de una segunda fuente de energía: el metabolismo mitocondrial».

Inhibición sinérgica

En el estudio, los investigadores utilizaron un modelo animal –ratones– de cáncer de mama y observaron que el tratamiento con un TKI –el fármaco ‘nintedanib’– conllevó una reducción muy significativa del consumo de glucosa por las células tumorales y, paralelamente, un incremento de los metabolitos resultantes de la respiración mitocondrial.

El siguiente paso fue añadir un inhibidor de las mitocondrias –concretamente, un fármaco antidiabético llamado ‘fenformina’– al tratamiento. Y el resultado fue una inhibición de hasta un 92% de crecimiento tumoral.

Es más; los investigadores repitieron el experimento con otros TKI y otros inhibidores de las mitocondrias para ver si este efecto, bautizado como ‘letalidad sintética metabólica’, también tenía lugar en otros tumores. Y entre otros resultados, observaron que la combinación farmacológica se asoció con un incremento de hasta un 40% de la supervivencia en modelos animales –ratones– de cáncer de pulmón.

Y esta combinación de TKI e inhibidores de la mitocondria, ¿puede emplearse también en los seres humanos? Pues sí, cuando menos en los pacientes de cáncer. Como indica Miguel Quintela-Fandino, «la fenformina fue retirada del mercado por causar una complicación rara en pacientes con diabetes. Sin embargo, el fármaco es seguro en la población no diabética».

Tal es así que los autores ya han anunciado la inminente puesta en marcha de un ensayo clínico en el que, informa Miguel Quintela-Fandino, «los pacientes recibirán esta combinación sinérgica para estudiar la reversión de la resistencia a los fármacos antiangiogénicos».