Hallan por qué la obesidad se asocia a un riesgo mayor de desarrollar leucemia

A día de hoy se sabe que el exceso de peso se asocia a un mayor riesgo de padecer diferentes tipos de cáncer. De hecho, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó en agosto un informe en el que se relaciona la obesidad con ocho enfermedades oncológicas. Un listado, sin embargo, en el que no figura la leucemia mieloide aguda, enfermedad que representa hasta un 40% de los casos de leucemia en el mundo occidental y que, prácticamente exclusiva de los adultos, resulta mortal a los cinco años del diagnóstico en hasta un 90% de los mayores de 65 años. Pero según muestra un estudio llevado a cabo por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati

(EE.UU.), la obesidad, o más concretamente una proteína asociada al exceso de peso –la denominada ‘proteína asociada a la obesidad y a la masa grasa’ (FTO)– se asocia a un mayor riesgo de aparición de este tipo de leucemia y a una peor respuesta a los tratamientos.

Como explica Jianjun Chen, director de esta investigación publicada en la revista « Cancer Cell», «la proteína FTO juega un papel en la promoción de varios tipos de cánceres de órgano sólido, no solo de la leucemia, por lo que nuestros resultados podrían tener un gran impacto en la biología y tratamiento del cáncer. Así, deben llevarse a cabo nuevos estudios para avanzar en el conocimiento del papel, crítico, que juega FTO en los distintos tipos de cáncer y para desarrollar estrategias terapéuticas innovadoras y más efectivas basadas en los nuevos descubrimientos».

Toquetear el ARN

En los seres humanos, el ARN o ácido ribonucleico es el material genético que porta las instrucciones codificadas en el ADN –o ácido desoxirribonucleico– del núcleo celular al citoplasma, donde la maquinaria molecular utilizará las instrucciones para construir proteínas. Sin embargo, las células pueden modificar el contenido de estas instrucciones y, así, alterar la producción de proteínas. Y para ello, añaden grupos metilo –un proceso denominado ‘metilación’– a la adenosina, una de las cuatro bases o nucleósidos que se emplean para construir el ARN. El resultado de esta modificación es la N6-metiladenosina (m6A), ciertamente común tanto en humanos como en otros organismos y ya descubierta hace más de tres décadas.

Cada vez hay más evidencias de que esta metilación del ARN juega un papel crucial en la funcionalidad de los organismos. De hecho, hasta un tercio de los ARN de las células de los mamíferos son susceptibles de ser modificados y portar m6A. Sin embargo, el proceso puede ser revertido. Y es como mostró en 2011 un estudio del equipo dirigido por Chuan He, co-autor de este nuevo trabajo, la proteína FTO actúa como un ‘borrador’ de la m6A. O lo que es lo mismo, elimina las modificaciones llevadas a cabo en el ARN y, por tanto, altera la producción de proteínas.

Como indica Jianjun Chen, «estudios recientes han mostrado que la modificación m6A en los ARN y en los ARN no codificantes juega un papel crítico en todos los procesos biológicos principales, caso del desarrollo de los tejidos y de la renovación y diferenciación de las células madre. Sin embargo, aún sabemos muy poco acerca de la importancia biológica de la modificación m6A en la regulación de los genes causantes del cáncer y de los genes supresores de tumores. Es decir, en el desarrollo de los tumores».

En el nuevo estudio, los autores analizaron las muestras de 100 pacientes con leucemia mieloide aguda y de nueve voluntarios sanos. Y lo que encontraron es una expresión muy elevada de la proteína FTO en las muestras de varios subtipos de leucemia, caso de las que portaban mutaciones en genes específicos o en las que se había producido una recombinación genética –esto es, un intercambio del material genético entre los cromosomas.

Es más; los investigadores constataron que los niveles elevados de FTO contribuyeron a una mayor proliferación y supervivencia de las células de la leucemia mieloide aguda. Y lo que es más importante, la elevación de los niveles de FTO promovió la aparición de este tipo de cáncer de la sangre en modelos animales y la ausencia de respuesta de las células cancerígenas a los tratamientos farmacológicos.

Mejor respuesta al tratamiento

Finalmente, los investigadores analizaron el posible efecto de elevación de la proteína FTO sobre la expresión de los genes ‘ASB2’ y ‘RARA’, responsables de inhibir el crecimiento de las células de la leucemia y de mediar su respuesta a los fármacos. Y de acuerdo con los resultados, los genes ‘ASB2’ y ‘RARA’ se encontraban ‘silenciados’ en las muestras de leucemia mieloide aguda con una expresión elevada de FTO. Un silenciamiento o inhibición de la expresión que, según sugieren los autores, se explica por la ‘desmetilación’ –esto es, por la eliminación de m6A– inducida por FTO en el ARN transcrito por estos genes.

Como concluye Jianjun Chen, «nuestro trabajo muestra, por primera vez, la importancia funcional de la maquinaria para la modificación m6A en la leucemia. En consecuencia, y dada la importancia funcional de FTO en la aparición de la leucemia y en la respuesta farmacológica, las terapias dirigidas sobre la señalización de FTO podrían representar una nueva estrategia en el tratamiento de la leucemia».