TERAPIA GÉNICA

Una técnica garantiza mayor seguridad en las terapias de reemplazo mitocondrial

Los resultados de un estudio que se publica en Nature abre la puerta para que las terapias génicas puedan ser una realidad para prevenir las enfermedades mitocondriales

Ovocito no fertilizado humano (óvulo) con su material genético nuclear (huso) mostrado como un punto brillante
Ovocito no fertilizado humano (óvulo) con su material genético nuclear (huso) mostrado como un punto brillante - Center for Embryonic Cell and Gene Therapy of Oregon Health & Science University

Un equipo de investigadores del Centro de Terapia Celular y Genética de Embriones de OHSU (EE.UU.) han logrado remplazar las mitocondrias portadoras de mutaciones causantes de enfermedades por mitocondrias procedentes de donantes saludables en un huevo humano en un pequeño estudio que supone una ‘prueba de concepto’. El trabajo, que se publica en «Nature», explica los requisitos clave para la realización de ensayos clínicos para evaluar el potencial de la terapia de reemplazo mitocondrial para prevenir la transmisión de la enfermedad mitocondrial de madre a hijo.

Las mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt), que son heredadas de la madre, se asocian con distintas enfermedades que son graves o incluso mortales. En los óvulos, el reemplazo de las mitocondrias portadoras de ADNmt mutado con mitocondrias sanas de un huevo porcedentes de una donante podría potencialmente ser utilizado para prevenir la transmisión de mutaciones nocivas del ADNmt de madre a hijo. Sin embargo, hasta ahora los estudios realizados con la terapia de reemplazo mitocondrial se han llevado a cabo utilizando huevos portadores con ADNmt de una persona sana, pero no se había evaluado con huevos de mujeres con síndromes asociados al ADNmt.

El equipo de Shoukhrat Mitalipov, uno de los mayores expertos en este campo de investigación, ha dado por fin ese paso. Los investigadores publica en «Nature» los resultados de un pequeño ensayo piloto con terapia de reemplazo mitocondrial que se han utilizado en tres familias con un trastorno neurológico conocido como síndrome de Leigh y una familia con un síndrome neurodegenerativo llamado MELAS. También recolectaron huevos de donantes de 11 mujeres sanas, examinadas para confirmar que no llevaban mutaciones patógenas heredadas en su ADNmt.

Blastocisto

Los expertos han empleado una técnica conocida como transferencia de huso materno en la que el ADN materno y el núcleo del huevo - o huso - del óvulo de una madre portadora se transfiere a un óvulo donante (cuyo ADN nuclear ha sido eliminado) que solo porta ADNmt sano, y que posteriormente se fertiliza y cultiva a la fase de blastocisto o implantación.

Los resultados son muy esperanzadores: los embriones resultantes contenían más del 99% de ADNmt donante, y éste permanecía estable en las células madre embrionarias derivadas de la mayoría de los embriones, aunque algunas líneas de células madre embrionarias mostraron signos de revertir al perfil genético mitocondrial materno (haplotipo). Los investigadores desconocen las razones de esta deriva, aunque sugieren que ciertas variaciones genéticas (polimorfismos) en el ADNmt podrían contribuir a que el haplotipo materno se amplifique.

El nuevo descubrimiento parece dar una respuesta a la pregunta cómo llevar a cabo la terapia de reemplazo mitocondrial para evitar con seguridad la transmisión de mutaciones perjudiciales del gen mitocondrial de las madres a sus hijos niños.

Mayor tasa de éxito

«Nuestra investigación sugiere que vamos a tener las mayores tasas de éxito para la producción de un embrión libre de enfermedades causantes de mutaciones genéticas, al asegurarnos que estamos utilizando la combinación correcta de haplotipos », señala Mitalipov.

Las técnicas de reemplazo mitocondrial, aprobada para ensayos clínicos en Reino Unido, tienen el potencial de prevenir la transmisión del ADN mitocondrial causante de la enfermedad. Esta aproximación terapéutica, destinada a evitar la trasmisión de mutaciones patológicas a la descendencia, consiste en reemplazar las mitocondrias con alteraciones de la madre por mitocondrias de una donante sana. Son una esperanza para las mujeres genéticamente predispuestas a transmitir las mitocondrias mutantes.

En la actualidad hay una falta de estudios sobre la eficacia y la seguridad de los ovocitos derivados de mujeres portadoras de mutaciones patógenas ADNmtJuan Carlos Izpisua

Mitalipov fue pionero en la técnica de transferencia de huso, en la cual el núcleo -o huso- del óvulo de una madre es transferido a un óvulo donante despojado de su núcleo. Mitalipov demostró esta técnica con monos rhesus macacos en 2009. Sin embargo, incluso una pequeña cantidad de ADN mitocondrial mutante transportado por el núcleo de la madre puede replicarse rápidamente a medida que el embrión se desarrolla. El nuevo estudio sugiere una manera de evitar que las madres transmitan mitocondrias mutantes.

«En la actualidad hay una falta de estudios sobre la eficacia y la seguridad de los ovocitos derivados de mujeres portadoras de mutaciones patógenas ADNmt», explica el co-autor, el investigador español Juan Carlos Izpisua, del Instituto Salk de La Jolla-California. «Nuestro estudio llena este vacío».

Mitalipov además es el padre de Roku y Hex, los primeros «monos quiméricos» creados a partir de una mezcla embrionaria de seis primates, y su equipo también fue el primero en desarrollar embriones humanos de cinco días de edad con genes de tres padres, lo que supuso una gran avance para el tratamiento de las enfermedades mitocondriales.

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