LEUCEMIA
Identificadas las claves para prevenir la recurrencia de la leucemia mieloide aguda
Demostrada la eficacia de la administración simultánea de dos fármacos a la hora de lograr la completa eliminación de todas las células de la LMA en ratones
La leucemia mieloide aguda (LMA) es un tipo de cáncer de la sangre que, causado por una maduración incorrecta de las células madre de la médula ósea que dan lugar a los glóbulos blancos –concretamente, a los leucocitos denominados ‘granulocitos’–, representa hasta un 40% de todos los casos de leucemia que se producen en el mundo occidental. Un tipo de leucemia que, prácticamente exclusivo de los adultos, resulta mortal a los cinco años del diagnóstico en hasta un 90% de los mayores de 65 años . Y es que si bien la quimioterapia inicial es eficaz para erradicar la enfermedad, la LMA vuelve a aparecer en hasta dos terceras partes de los casos, por lo general con un pronóstico fatal. De ahí la importancia de un estudio llevado a cabo por investigadores del Instituto RIKEN en Yokohama (Japón), en el que se identifican las señales moleculares claves para el desarrollo y recurrencia de la LMA y, asimismo, se demuestra la eficacia de dos fármacos a la hora de inhibirlas, lo que previene que la enfermedad pueda volver a reaparecer. O así sucede, cuando menos, en modelos animales –ratones.
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Como explica Fumihiko Ishikawa, director de esta investigación publicada en la revista « Science Translational Medicine », «nuestro trabajo muestra que, una vez identificadas tanto las mutaciones críticas para el desarrollo de la leucemia como las vías claves que confieren a la enfermedad su resistencia terapéutica, el tratamiento dirigido y simultáneo de estas vías se presenta como un método ciertamente alentador para el abordaje de los cánceres difíciles de tratar, caso de la LMA ».
Identificar las mutaciones
Los fármacos quimioterápicos ya disponibles, si bien suelen ser muy eficaces a la hora de ‘curar’ la enfermedad, no son capaces de eliminar a las células madre de la LMA, células capaces de resistir al tratamiento y que, una vez concluida la terapia, salen de los reservorios en los que permanecían ocultos para reproducirse de forma incontrolada. El resultado es que, si bien la LMA parecía inicialmente ‘curada’, se produce una la reaparición –o ‘recurrencia’– de la enfermedad.
Pero, ¿no hay ningún fármaco capaz de hacer frente a estas células madre? Pues sí, pero su utilidad no ha podido ser demostrada más allá de los experimentos de laboratorio. De hecho, los autores ya identificaron en 2013 una molécula que, bautizada como ‘RK-20449’, actúa de forma específica sobre las células madre de la LMA . Concretamente, ‘RK-20449’ inhibe algunos receptores específicos de las tirosín-quinasas, proteínas que juegan un papel fundamental en la señalización de las células de la médula ósea y la sangre –caso de las células que causan la LMA.
El tratamiento dirigido y simultáneo de estas dos importantes vías constituye una opción muy prometedora para la eliminación de la LMA
Sin embargo, hay un segundo problema. La LMA, tal y como sucede con la mayoría de los tipos de cáncer, es genéticamente ‘diversa’: las células no ya de los distintos pacientes, sino de cada paciente individual, albergan un gran número de mutaciones. Y a día de hoy, no se conoce cuáles de estas mutaciones acaban siendo realmente importantes para el crecimiento y supervivencia del tumor. De hecho, muchas de las mutaciones que se encuentran en las células de la LMA también están presentes en las células de personas –por lo general, mayores– sin la enfermedad.
El objetivo del nuevo estudio fue identificar qué mutaciones resultan realmente importantes para la aparición y progresión de la LMA. Y para ello, los autores emplearon un modelo animal –ratones– genéticamente manipulado para que no ‘rechazara’ el trasplante de células de LMA humanas y poder ver cómo estas células se comportaban en diferentes órganos –entre otros, el bazo y la médula ósea–. Como explica Fumihiko Ishikawa, «lo que hicimos fue conectar la información genómica y las funciones biológicas de las células».
Los resultados mostraron que la presencia de una mutación en un gen responsable de la expresión de la tirosín-quinasa FLT3 clave juega un papel crítico a la hora de transformar a las células sanas de la médula ósea en células de la LMA. Un aspecto importante dado que esta mutación, denominada ‘FLT3-ITD’, es una de las alteraciones genéticas más comunes en los pacientes con la enfermedad. Y asimismo, que el gen ‘BCL-2’ es el responsable de que las células con la mutación ‘FLT3-ITD’ sean resistentes a la quimioterapia .
Tratamiento simultáneo
Una vez identificadas las anomalías que acaban provocando la recurrencia de la LMA, tan ‘solo’ hay que encontrar los fármacos para ‘corregirlas’. Así, los autores utilizaron su fármaco experimental ‘RK-20449’ para bloquear las señales anómalas causadas por la mutación ‘FLT3-ITD’. Y lo que vieron es que, efectivamente, el tratamiento era eficaz a la hora de eliminar a aquellas células cancerígenas portadoras de múltiples mutaciones.
Es más; los autores también administraron de forma simultánea un segundo fármaco que, denominado ‘venetoclax’ (ABT-199) y ya aprobado para su uso en la LMA, actúa de manera específica sobre el gen ‘BCL-2’. El resultado es que, fruto de esta combinación terapéutica, se logró la completa eliminación de todas las células de la LMA en la inmensa mayoría de los ratones trasplantados .
Como concluyen los autores, «nuestros resultados muestran que el tratamiento dirigido y simultáneo de estas dos importantes vías se presenta como una opción muy prometedora para la eliminación de este tipo de cáncer».
