Gero Miesenböck: «La optogenética es como un mando a distancia para activar y desactivar neuronas»

El cerebro el sistema más complejo del universo. Hasta el punto que con las técnicas actuales se hace difícil avanzar en su conocimiento. Esa es la esencia del Proyecto Brain de estados unidos: buscar nueva técnicas que permitan a los neurocientificos dar respuesta a cuestiones complejas como las enfermedades mentales, neurológicas o neurodegenerativas.

En esa línea la optogenética ha supuesto una revolución porque permite activar y desactivar circuitos neuronales en animales vivos y ver cómo cambia su comportamiento. "La optogenética es como un mando a distancia que funciona con luz", señala Gero Miesenböck, uno de los creadores de esta técnica que se utiliza ya en los laboratorios de todo el mundo. Junto a él estaban Karl Deisseroth, Edward Boyden, los otros dos padres de esta criatura tecnológica.

Los tres han recibido el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en Biomedicina.

La optogenética vio la luz en un sótano de la universidad de Stanford. Deisseroth tenía claro cuando que para comprender las enfermedades mentales hacían falta herramientas nuevas. Y se puso a buscarlas. Poco después de arrancar su labor de investigación, su grupo puso a punto una nueva técnica que utilizaba buenas ideas que se habían quedado temporalmente aparcadas.

En 2002 Gero Miesenböck había introducido en neuronas una proteína capaz de convertir la luz en electricidad (el lenguaje del cerebro), que por tanto podía hacer que las neuronas se activasen o desactivasen. Pero había inconvenientes técnicos que impedían su aplicación a gran escala. En 2005 Deisseroth y Boyden aportaron la solución sustituyendo la proteína que utilizaba Miesenböck. "En el árbol de la vida, en la naturaleza, encontramos las moléculas que permiten activar neuronas, y que provienen de una alga unicelular. Fue un golpe de suerte". El cambio introducido por ambos enseguida demostró que funcionaba a la perfección.

La tenacidad de Deisseroth no se vio desalentado por los rechazos iniciales de las dos principales revistas (Nature y Science) a la hora de publicar sus resultados. Hoy su revolucionaria técnica suena a premio Nobel y ha provocado una "explosión de nuevas aplicaciones", destaca Miesenböck.

Hoy se plantean ya cómo mejorarlo, porque hay mucho trabajo por delante. "Nos falta compresión básica sobre el cerebro y en particular sobre sus disfunciones y enfermedades", precisa Deisseroth, que compagina la investigación básica con el ejercicio de la psiquiatría. "La optogenética ayuda a comprender cómo funciona el cerebro, algo indispensable para que las terapias sean más precisas".

Aplicaciones clínicas

Aunque la optogenética se utiliza fundamentalmente con ratones, se puede hacer una traslación a nivel básico: "los ratones tienen muchas estructuras cerebrales semejantes a las humanas, aunque en el cerebro humano todo está ampliado y es más complejo", explica Deisseroth. En 2013 un grupo de los Institutos Nacionales de Salud consiguió desactivar la propensión de los roedores a buscar compulsivamente cocaína utilizando optogenética. Y posteriormente se encontró en el cerebro humano una zona homóloga en la que se podía actuar con renonancia magenética transcraneal, un método no invasivo. "Y los resultados para tratar la adicción son prometedores". La optogenética está abriendo nuevas vías terapéuticas, no por su aplicación directa a seres humano, que es impensable, sino porque permite idear nuevos abordajes hasta ahora desconocidos.

No es el único campo, además del mecanismo de recompensa que lleva a las adicciones, activar y desactivar neuronas ha permitido estudiar el sueño, el apetito o la agresividad

Para Deisseroth, los primeros abordajes clínicos vendrían en retina y sistema nervioso periférico: "Conocemos bien el funcionamiento de la retina, pero cuando hablamos del cerebro todo se complica. Incluso con aplicación de técnicas como la estimulación cerebral profunda, que se utiliza en algunos casos de párkinson, puede haber problemas. Con la optogenética necesitamos mucho más tiempo y estudios". Boyden insiste en la misma línea "el cerebro siempre depara sorpresas por su complejidad".

Aún así los nuevos datos proporcionados por la optogenética ha dado pie a ensayos clínicos en personas con retinosis pigmentaria con una nueva estrategia terapéutica. La idea es que otras células de la retina diferentes de las afectadas en esta patología reaccionen a la luz y permitan restablecer al visión. También sería factible, en opinión de Deisseroth, aprovechar los hallazgos de la optogenética para abordar algunas formas de dolor o la sordera.

Complejidad del cerebro humano

La optogenética también explora emociones, sentimientos y patologías como la depresión y la ansiedad. Sin embargo, cuando se trata de estructuras como la corteza cerebral, la parte más evolucionada de nuestro cerebro y que nos da ventaja respecto a otras especies, los resultados obtenidos con animales son más difíciles de trasladar a nuestra especie. La optogenética se ha utilizado en estudios con primates no humanos, pero "cada vez es más difícil trabajar con estos animales al menos en Estados Unidos", señala Deisseroth, por las restricciones legales. "Aunque los roedores tienen corteza prefrontal, probablemente hay regiones del cerebro humano que no tienen equivalente en los roedores, por ejemplo el área 10 [implicada en procesos cognitivos de orden superior y establecimiento de objetivos] que los ratones no tienen", añade.

Ampliar esta técnica a cerebros mayores que los de roedores es un reto importante, aporta Boyden. "La luz sólo llega a una determinada profundidad y hacen falta moléculas más sensibles a la luz para lograrlo, incluso utilizar el infrarrojo". Sin embargo Gero Miesenböck, director del centro de Circuitos neuronales de Oxford, confía en encontrar analogías entre precisamente entre esos circuitos. "No sabemos si existe un circuito neuronal canónico, porque no hay pruebas, pero hay hecho que apuntan en esa dirección. Por ejemplo, en las personas ciegas que aprender a leer con los dedos la corteza cerebral se recablea para que esto sea posible, lo que apuntaría a una arquitectura general cortical", explica. Y apunta que sería interesante estudiar si hay un número limitado de neurocircuitos y entender su funcionamiento. "Si esto sucede, esos circuitos básicos estarían en distintas regiones del cerebro y estarían conservados entre especies".

Respecto al miedo que puede despertar esta técnica, Deisseroth, que forma parte del comité asesor del Proyecto Brain, se muestra tranquilizador: "La optogenética no es más peligrosa que otros métodos. Biólogos y médicos han tenido durante mucho tiempo la capacidad de cambiar comportamientos a través de intervenciones farmacológicas, eléctricas y ambientales, por lo que la optogenética no plantea cuestiones éticas nuevas en lo fundamental". Las límitaciones técnicas que la optogenética para su uso en humanos, lo hacen de momento inviable, ya que requiere el uso de virus para inyectar la proteína sensible a la luz en las neuronas que quieren manipularse.

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