Algunas células del cerebro podrían actuar como «agente doble» en el desarrollo de metástasis

Con una brillante carrera en desarrollo en Estados Unidos, Manuel Valiente (Zaragoza, 1980) decidió volver para dirigir el primer laboratorio dedicado en exclusiva al estudio de las metástasis cerebrales en España. Empezó en marzo del año pasado, en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.

Trae como equipaje lo aprendido durante cinco años en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, al lado del español Joan Massagué, líder internacional en la investigación de metástasis. A Nueva York llegó desde el Instituto de Neurociencias de Alicante, donde se especializó en el establecimiento temprano de los circuitos neuronales durante el desarrollo. «La mezcla de la neurociencia con la biología del cáncer nos ha permitido hacer cosas muy novedosas y abre grandes expectativas», explica Valiente.

Su trabajó junto a Massagué aclaró cuestiones que hasta entonces se desconocían. «Cómo sale una célula de un tumor, cómo se infiltra en el torrente sanguíneo y logra sobrevivir ya se sabía. El enigma empezaba cuando esa célula maligna llega a un capilar del cerebro, que es un vaso sanguíneo tan fino que literalmente queda atrapada».

En este primer paso mueren la mayoría de las células metastásicas que llegan órgano rector. Pero no es el único obstáculo que deben superar. Después han de cruzar la barrera hematoencefálica, una rigurosa aduana que rodea al cerebro, formada por un «cordón de seguridad» de células especializadas que impiden la entrada de elementos extraños desde la sangre. Otro interrogante: cómo pueden sobrevivir esas células en un ambiente tan diferente y especializado como el del cerebro.

Su trabajo con Massagué lo aclaró en parte. «De la minoría de células cancerígenas que cruzan esa barrera física, la mayoría mueren, porque no saben cómo crecer en un ambiente tan diferente. Pero algunas prosperan gracias a una especie de escudo que las protege de los mecanismos de defensa del cerebro», señala con un lenguaje muy coloquial. Se acostumbró en Nueva York a explicar sus investigaciones de forma comprensible a los integrantes de las fundaciones privadas que financiaban su trabajo.

Mecanismos de defensa

«Las células cancerígenas deben alterar la pared de los vasos sanguíneos para "asomar la cabeza" y entrar en el cerebro. Y cuando cruzan esta barrera han de permanecer adheridas a la parte exterior de los vasos sanguíneos para sobrevivir. Estos procesos dependen de genes que entran en funcionamiento tanto antes como después de que la célula tumoral llegue a este órgano vital», explica.

En el cerebro hay células que se ponen en guardia cuando detectan esos movimientos extraños. Entre ellas, los astrocitos, «encargados de proteger a las neuronas y de alimentarlas, y que, por tanto juegan un papel importante. Son capaces de detectar la presencia de una única célula cancerígena».

Como su nombre indica, los astrocitos tienen forma de estrella, con muchas ramificaciones para entrar en contacto con neuronas, vasos sanguíneos y otros astrocitos. Cuando algo va mal, se vuelven reactivos, es decir, se transforman físicamente, como los superhéroes de las películas: «Sus ramificaciones se hacen menos abundantes y más gruesas. Y en su interior se activan genes que producen moléculas de defensa».

Una de esas moléculas libera unas proteínas que los astrocitos llevan unidas a su membrana. Son las citoquinas asesinas, que acaban con la mayoría de las células tumorales. Otra de esas moléculas corta el cordón que une a las células malignas al vaso sanguíneo por el que accedieron al cerebro, lo que impide que sobrevivan. Con estas dos estrategias, sólo el 5% de las células metastásicas logran crecer, como publicaron en Cell en 2014.

Astrocito, el «agente doble»

Ahora, en su nueva etapa, Valiente estudia el papel de los astrocitos como posibles «agentes dobles». «Nos estamos centrando en las metástasis ya establecidas a partir de las células tumorales que tenían el escudo protector. Y hemos visto que siguen rodeadas de astrocitos reactivos. Parece que hay distintos tipos y estamos siguiendo una población concreta, porque sospechamos que las células cancerígenas pueden haber sido capaces de modificarla, para que trabajen para ellas. Y lo que antes era una célula esencial para la defensa, ahora se pasa al enemigo y hace cosas que benefician a la célula cancerígena».

Con ratones manipulados genéticamente para poder inactivar esta población de astrocitos «sospechosos», intentan averiguar cómo evolucionan, sin la presencia de estas células «dobles», las metástasis ya desarrolladas, estadío en el que se detectan en los pacientes. El objetivo es que su investigación tenga aplicaciones clínicas. Además quiere ver si las células tumorales interceptan la comunicación de las células nerviosas mediante neurotransmisores y si la utilizan para proliferar. «Es posible que una comunicación así alterada entre las neuronas provoque los síntomas cognitivos cuando hay metástasis cerebrales» .

En la actualidad Valiente tiene en marcha en su laboratorio cinco proyectos, el último gracias a una beca Fero, otorgada por una fundación privada impulsada por el doctor Baselga, que apoya proyectos de jóvenes oncólogos e investigadores brillantes que trabajan en centros españoles.