Hannibal Lecter es un brillante psiquiatra contratado por el FBI para ayudar a un talentoso criminólogo, Will Graham, especializado en analizar la psicología de los asesinos y con una gran habilidad para adentrarse en la mente de los criminales.
Will, convertido en un investigador especial oficial del FBI, ayuda a Jack Crawford y a la unidad BAU a encontrar un asesino que entierra a sus víctimas vivas para cultivar setas. En sus sesiones de terapia, Hannibal comienza a ganarse la confianza de Will.
Jack cree que Abigail puede haber ayudado a su padre, Garret Jacob Hobbs, en sus asesinatos en serie. En contra del consejo de la doctora Bloom, pero por encargo de Lecter, Abigail es llevada de nuevo a Minnesota. Allí descubre mucha hostilidad contra ella y su familia.
Una serie de asesinatos tiene lugar en la ciudad y Will determina que los autores son cada uno de los niños desaparecidos, que fueron secuestrados y a los que lavaron el cerebro para matar a sus verdaderas familias.
Will y el equipo BAU siguen la pista de un asesino en serie con un ritual sangriento que consiste en cortar la carne de la espalda de sus víctimas y estirarla simulando alas de ángel. Mientras, la esposa de Jack Crawford empieza a ver a Hannibal como su terapeuta.
Jack y Alana reciben una llamada del Dr. Chilton, quien cree que el Destripador de Chesapeake se encuentra en su hospital para criminales dementes, ya que uno de sus pacientes ha cometido un asesinato siguiendo el patrón del conocido asesino.
Jack cree que el Destripador de Chesapeake puede haber vuelto a las andadas cuando el BAU investiga un asesinato que implica la eliminación de los órganos humanos, pero no todos opinan lo mismo. Mientras, Will sufre pesadillas en las que él es el padre de Abigail.
El BAU investiga un asesinato en el que el asesino expone las cuerdas vocales de la víctima para que jugar con ellas como un violonchelo. Mientras tanto, Hannibal descubre que el asesino, Tobias, mató a la víctima para captar su atención.
El equipo BAU busca a un asesino en serie que desentierra a sus víctimas, creando un tótem con sus cuerpos a modo de macabro trofeo. Cuando el cuerpo de Nick Boyle es encontrado, Jack y Alana preguntan a Abigail sobre su muerte.
El equipo investiga un asesinato en el que las dos víctimas son mutiladas de forma similar. Will contamina la escena de un crimen por primera vez porque piensa que él ha cometido el primer asesinato. Además, una resonancia magnética demuestra que sufre encefalitis.
Después de escapar de la custodia policial, el doctor Gideon intenta matar a los psiquiatras que lo trataron. Will y el equipo BAU le siguen la pista a través del blog de Freddie Lounds e intentan detenerlo antes de que encuentre a Alana.
Tras la muerte de Georgia Madchen en una explosión, Will afirma que el asesino sigue vivo. Las alucinaciones de Will se intensifican, lo que hace que pierda a Abigail en Minnesota. Mientras, la manipulación de Hannibal convence a Jack de que Will es capaz de asesinar.
Cuando Will regresa de Minnesota sin Abigail, Jack y el equipo BAU encuentran claras evidencias de que Will no solo ha matado a Abigail sino que es el asesino en serie que buscan. Jack y Alana comienzan a aceptar que Will es capaz de asesinar y deciden encarcelarlo.
