A pesar de ser nieto de los Reyes Católicos y del emperador Maximiliano, Carlos de Habsburgo es un joven taciturno y sin brillo. Sin embargo, el destino le depara convertirse en uno de los hombres más poderosos que ha conocido Europa a lo largo de los siglos.
Con la autoridad del joven rey aún por cristalizar, el séquito de consejeros que le acompaña parece que solo pretende aprovecharse de él para, posteriormente, regresar a Flandes. Por ello, Carlos trata de encontrar el apoyo de Fernando, el hermano al que nunca conoció.
El entorno del rey desea aprovechar el embrollo en la relación entre él y Germana para librarse de la reina viuda. No obstante, Carlos se resiste a cortar la relación y apartarla de la corte. Margarita de Habsburgo, su tía, tomará cartas en el asunto.
Mientras Cortés llega a tierra firme, toda la Europa cristiana está pendiente del Sacro Imperio Romano. Por otro lado, la elección para suceder al fallecido emperador Maximiliano se complica más de lo previsto y Enrique VIII de Inglaterra se postula como candidato.
Carlos de Habsburgo y sus consejeros centran todos sus esfuerzos en coronarle como emperador del Sacro Imperio. Sin embargo, en el reino de Castilla ha empezado una revolución contra él que amenaza con extenderse a todos los dominios españoles.
Hernán Cortés consigue someter a los mexicas, diezmados por el hambre y las enfermedades. Cuauhtémoc, ha sido apresado. Cortés sigue intentando que colabore, però el caudillo no se rinde. En el Imperio, Carlos tendrá que decidir cual será el destino de Lutero.
El cardenal Adriano, perceptor de Carlos, es elegido papa para sorpresa de todos. Con él a la cabeza de la iglesia de Roma, Carlos cree que contará con el apoyo incondicional de la Santa Sede. Desde el inicio, Adriano mostrará su independencia y la solidez de su ética.
Carlos debe decidir qué hacer con el monarca de Francia: negociar con él o aplastar a su obstinado enemigo. Esta disyuntiva y la negativa de Cortés a someterse a las órdenes de la Corona harán que el soberano español no pueda recibir a Isabel en la frontera portuguesa.
La muerte de la hermana del emperador no será un impedimento para celebrar la boda. Tras el enlace, el nuevo matrimonio viajará a Granada para disfrutar de la luna de miel. Sin embargo, un rumor podría provocar la primera crisis de la pareja.
La rivalidad entre Carlos y Francisco va en alza, llegando a tal punto que incluso se plantean dirimirla en un duelo personal. Por otro lado, Enrique está dispuesto a disolver su matrimonio con Catalina, la tía del emperador, por el medio que sea.
Carlos, coronado por fin por el papa, tendrá que hacer frente a decisiones que harán tambalear la unidad de su familia. Mientras, Isabel dudará entre socorrer a su esposo o favorecer a los intereses de España, cuya regencia ostenta.
Se acerca el final de un ciclo en la vida del emperador, que vivirá sus horas más tristes. Y es que habrá la primera crisis de pareja entre Carlos e Isabel, debido a la decisión del Emperador de apartar a su hijo Felipe.
Carlos, de regreso a España, se encuentra con una emperatriz ofendida por su partida casi clandestina a la guerra y ha de lograr de nuevo su favor. Además, Isabel vive angustiada el riesgo que representaría para su vida quedar de nuevo embarazada.
Tras el fracaso en Argel, Carlos regresa para ocuparse de la educación de su heredero. Pero se encuentra con que Felipe, que ya no es un niño, está enamorado de una dama de la corte. Sin embargo, el rey tiene en mente un matrimonio que asegure la alianza con Portugal.
Carlos está obsesionado con dejar bien atado el futuro de la Corona, que pasa por que sus dominios permanezcan unidos bajo el reinado de su hijo Felipe. Pero este hecho amenaza con provocar el cisma en la familia. Mientras tanto, Francisco I de Francia fallece.
Carlos, al verse incapaz de dirigir a sus hombres en Metz, cree que su fin se acerca. Pero, lejos de dejar que la muerte dicte el fin de su trono, el rey decide abdicar. Entretanto, Felipe va tomando las riendas del poder, cada vez con mayor firmeza.
Carlos afronta la etapa final de su existencia en Yuste. Allí sigue pendiente de todo lo que sucede en aquellos que fueron sus dominios. Por otro lado, la campaña de Felipe contra el francés tiene éxito, pues María Tudor logra para su esposo el apoyo de Inglaterra.