En el primer episodio de la octava temporada, mientras los estudiantes empiezan su quinto y último año, April debe acostumbrarse a su nuevo rol profesional de jefe de residentes. Por su parte, Meredith encara las consecuencias de su manipulación del ensayo clínico.
Un trabajador social sigue la adopción de Meredith y Derek. Por su parte, los compañeros de Alex le consideran un indeseable porque ha hecho que despidieran a Meredith.
La relación entre Cristina y Owen no pasa por su mejor momento a causa del embarazo interrumpido. April intenta que el resto de los residentes la respeten en su nuevo cargo de jefa. Precisamente los de quinto año se enfrentan a sus primeras cirugías en solitario.
Los doctores del Seattle Grace son solicitados cuando una estampida en una convención de cómics provoca una afluencia de personajes pintorescos en la sala de urgencias. Además, Mark muestra su lado más tierno cuando se hace cargo del bebé de Arizona y Callie.
Los residentes hacen todo lo posible para impresionar a la cirujana Catherine Avery, quien resulta ser la madre de Jackson. Y es que la facultativa ha venido al Seattle Grace para realizar una operación tan complicada como poco común.
Como Derek no quiere trabajar con Meredith, tras el falseamiento que hizo la doctora en un ensayo clínico sobre el Alzheimer, esta utiliza a su hermana, Lexie, para que despierte el interés del cirujano por un paciente que sufre un extraño tumor cerebral.
Los médicos de Seattle Grace se disponen a jugar su gran partido de béisbol contra el Seattle Presbiterian. Mientras, Derek se prepara para llevar a cabo una intervención quirúrgica nunca antes realizada. Alex, por su parte, lucha para que Zola se quede en el hospital.
Los residentes del Seattle Grace presencian un hecho insólito cuando ven un corazón sobrevivir fuera del cuerpo de un paciente. A la vez, el regreso de la madre de George O´Malley reaviva los recuerdos de los médicos sobre su amigo fallecido.
Callie y Jackson tienen problemas con el posoperatorio de un paciente. Mientras, Meredith y Derek reciben noticias de Zola. Sin embargo, no será la única preocupación de la hermana de Lexie, pues ella y Alex se verán envueltos en una situación de vida o muerte.
Sucede gravísimo accidente de coche que afecta a toda una familia entera. La única que sale indemne es la hermana mayor, que deberá tomar la decisión más dura de toda su vida.
Los doctores se dividen en dos grupos para operar a unos hermanos siameses. Mientras, Ben presiona a Bailey para que den un paso adelante en su relación. La doctora de medicina general utiliza a Meredith como parachoques entre ella y su novio.
Richard realiza su operación quirúrgica número 10.000. Se trata de un transplante de hígado entre dos hermanas que se pasan el día peleando. Por su parte, Derek y Lexie se adentran en un caso de neuroblastoma, una forma de cáncer infantil bastante agresivo.
Mientras Zola se duerme, Meredith imagina qué vida tendría si su madre no hubiera padecido alzhéimer. En su ensoñación, Ellis Grey y Richard Webber están casados. La doctora es la jefa absoluta del hospital y su hija tiene a una nueva mejor amiga: April Kepner.
Contagiados del espíritu de San Valentín, Meredith y Derek tratan de tener una noche para ellos, aprovechando de que Lexie se ha ofrecido para cuidar a Zola.
Amelia, la hermana de Derek, llega al Seattle Grace para rogar al neurocirujano que le ayude con un caso de gliosarcoma. Por su parte, Cristina y Owen discuten durante su sesión con el consejero matrimonial.
Mientras la condición de Adele sigue deteriorándose, Richard considera hacer un cambio en su vida. Por otro lado, el servicio de urgencias se colapsa tras explotar un café local.
Derek pide a Meredith que vuelva a trabajar con él en neurología, mientras que Alex intenta negar el hecho de que Morgan pueda estar enamorada de él. Al mismo tiempo, Catherine Avery, la famosa madre de Jackson, regresa al Seattle Grace con un asociado urólogo.
La ciudad entra en pánico y la vida de una pareja pende de un hilo cuando un león se escapa y vaga por las calles. Mientras, Lexie escucha que Mark pretende irse a vivir con Julia. Al mismo tiempo, Teddy comienza el camino para aceptar la muerte de Henry.
Callie, Arizona y Bailey deciden planear una noche de chicas para animar a Teddy. Tampoco con mucho humor está Cristina, quien, devastada, obliga a Owen a confesar los detalles íntimos de su infidelidad.
Los doctores trabajan en el caso de una desconocida que termina llamando la atención de los medios de comunicación. Por otro lado, una vez acabada la residencia, los jóvenes médicos empiezan a realizar entrevistas de trabajo. Cristina es la más solicitada.
Meredith, Cristina, Alex, Jackson y April dejan Seattle por unos días para ir a hacer sus exámenes en San Francisco. Mientras, la relación profesional entre Owen y Teddy sigue empeorando, a la vez que Lexie vuelve a tener un acercamiento con Mark.
Los residentes están muy nerviosos, pues tienen que afrontar sus exámenes orales con los que se convertirán definitivamente en médicos titulados. Todos intentarán mostrar sus conocimientos, aunque alguno de ellos no logrará pasar la prueba con éxito.
Mark confiesa a Derek que se debate entre su amor por Lexie y el hecho que Julia puede darle todo lo que quiere. Por su parte, Ben prepara algo especial para Bailey, pero ella solo puede pensar en su trabajo. Y Arizona anima a su amigo de la infancia, Nick, a operarse.
Un drama personal sobrevuela de nuevo las cabezas de los doctores del Seattle Grace en el epílogo de la octava temporada. Un accidente de avión deja en segundo plano el futuro profesional de los recién titulados como cirujanos. La muerte vuelve a llamar a la puerta.
