Hallada la manera de prolongar la eficacia de la quimioterapia en el cáncer de ovario

La mortalidad por cáncer de ovario se ha reducido en nuestro país en hasta un 11,3% en solo una década. Sin embargo, el cáncer de ovario, cuarto tipo de tumor más frecuente en la población femenina tras los de mama, colorrectal y endometrio, sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer ginecológico y la sexta en el conjunto total de enfermedades oncológicas en la mujer. Y es que si bien las actuales quimioterapias basadas en el platino son muy efectivas, hasta un 20% de las mujeres que desarrollan cáncer de ovario no responden al tratamiento. Es más; esta quimioterapia va perdiendo eficacia con el paso del tiempo. O lo que es lo mismo, las pacientes se van volviendo ‘resistentes’, por lo que deben recurrir a otras alternativas terapéuticas que no resultan tan eficaces.

Pero como muestra un estudio llevado a cabo por investigadores del Instituto Wistar en Filadelfia (EE.UU.), existe una manera de reducir la resistencia tumoral a la quimioterapia basada en el platino, lo que permite prolongar la eficacia del tratamiento y, en consecuencia, mejorar la supervivencia a largo plazo de las pacientes. Y para ello, tan solo hay que añadir a esta quimioterapia unos fármacos denominados ‘inhibidores del bromodominio y del dominio extraterminal’.

Como explica Rugang Zhang, director de esta investigación publicada en la revista « Cancer Research», «dada su elevada prevalencia y el limitado número de alternativas disponibles, hay una necesidad tremenda de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para pacientes con cáncer de ovario resistente a la quimioterapia. Y en este contexto, nuestro estudio muestra cómo una clase de terapias dirigidas ya existentes pueden ser utilizadas para potenciar la supresión tumoral inducida por el platino».

Inhibir los ‘bromodominios’

Numerosos estudios han demostrado que las células madre del cáncer contribuyen a la resistencia a la quimioterapia. Concretamente, lo que hacen es aumentar la expresión de una proteína denominada ALDH1A1 que, a su vez, incrementa la actividad de la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH), responsable de que el tratamiento no resulte eficaz. De hecho, los fármacos con platino que se utilizan en la quimioterapia también aumentan la actividad de la ALDH, lo que explica que con el tiempo vayan perdiendo eficacia.

En el estudio, los autores observaron que los inhibidores del bromodominio y del dominio extraterminal tienen la capacidad de suprimir la actividad de la ALDH en líneas celulares de cáncer epitelial de ovario. Además, los resultados mostraron que la BRD4, esto es, un miembro de la familia de las proteínas que poseen ‘bromodominios’ –secuencias en los extremos de las proteínas con capacidad para reconocer y unirse a otras proteínas, fundamentalmente a las histonas–, actúa como regulador de la expresión de la ALDH1A1. Y dado que esta BRD4 se encuentra en grandes cantidades en las células del cáncer epitelial de ovario, la actividad de la ALDH se dispara y se acaba generando resistencia.

Entonces, ¿la inhibición de los bromodominios puede lograr que los tumores de ovario no adquieran resistencia a los tratamientos? Pues para averiguarlo, los autores utilizaron un modelo animal –ratones– al que inocularon células de cáncer epitelial de ovario para que desarrollaran el tumor. Y en segundo lugar, dividieron a los animales en dos grupos: uno que recibió la quimioterapia basada en platino; y otro tratado con la combinación de quimioterapia basada en platino y un inhibidor del bromodominio y del dominio extraterminal en fase experimental denominado ‘JQ1’.

Los resultados mostraron que la combinación se asoció con una ralentización del crecimiento del tumor, por lo que los ratones tratados quimioterapia y el fármaco ‘JQ1’ vivieron mucho más tiempo que aquellos que solo recibieron la quimioterapia.

Eficacia más duradera

En definitiva, los inhibidores de los bromodominios y del dominio extraterminal prolongan la supervivencia en modelos animales de cáncer de ovario. Así, el siguiente paso será desarrollar un ensayo clínico para ver si este efecto también tiene lugar en las pacientes humanas.

Como concluye Yuhki Yokoyama, co-autor de la investigación, «el uso de inhibidores de los bromodominios y del dominio extraterminal para el tratamiento del cáncer fue tan eficaz como seguro en nuestro estudio. Esta combinación parece prolongar de forma significativa la efectividad del cisplatino, uno de los fármacos más importantes para el tratamiento del cáncer de ovario, y esperamos que nuestros hallazgos sean validados en los futuros ensayos clínicos».