El equipo de Don debe escoltar durante unos días a Benjamin Polk, un conflictivo activista político que pertenece a una importante familia estadounidense. Durante uno de sus mítines, el equipo de Don resulta tiroteado por un francotirador anónimo.
Dos agentes del FBI son asesinados durante un tiroteo en un banco. Don y su equipo deben reconstruir exactamente lo que sucedió. El único delincuente superviviente admite que disparó a los agentes, pero insiste rotundamente en que no asesinó a nadie.
Don y su equipo investigan una red de juego ilegal que ha puesto en marcha un torneo de ruleta rusa. Pronto encuentran una página en Internet por donde se está emitiendo la mortal competición. El FBI logra identificar a uno de los participantes, Glen Olin.
Don y su equipo investigan un asesinato cometido en el plató donde se rueda una película de Hollywood que aún no se ha estrenado y que se parece demasiado al que aparece en el guión. Los matemáticos utilizan un programa que analiza los textos del guionista.
Los agentes se infiltran en una reunión de hackers informáticos y son descubiertos por uno de ellos, llamado Augie Harris. El hombre se presta a cooperar para no ir a la cárcel, pero infecta el sistema del FBI con un virus mientras manipula el mercado negro informático.
El equipo es apartado misteriosamente de la investigación del secuestro de una niña de tres años por parte de uno de sus progenitores. Don y Charlie deciden entonces ponerse ellos mismos manos a la obra al margen del sistema para encontrar a la pequeña.
En una pista de aterrizaje abandonada se produce un asesinato relacionado con un avistamiento de ovnis. Floyd Mayborn, un hombre excéntrico que conoce información clasificada del Pentágono, trata de ayudar a los investigadores del FBI.
Ian Edgerton, un agente del FBI, se convierte en el sospechoso principal del asesinato de un hombre llamado Vincent Costello. Los investigadores del FBI, quienes descubren que Costello era un elemento clave para desenmascarar al cabecilla de una red de tráfico de droga.
Don y David investigan el atraco a una joyería con 26 rehenes. Al parecer, los delincuentes están copiando las estrategias de John Buckley, quien está en prisión por secuestrar un autobús, con lo que encontrarán en él un inesperado aliado para resolver la situación.
Un vehículo blindado que transportaba dinero procedente de la reserva federal es víctima de un robo. Los agentes encuentran dentro algunos billetes pertenecientes al robo de D. B. Cooper, así que llaman al agente Roger Bloom, que trabajó en el caso, para que les ayude.
El equipo investiga una serie de atracos a tiendas en las que se vende lotería de rasca y gana. Charlie cree que los responsables han creado una pauta de robos con los que pretenden descifrar el algoritmo utilizado para distribuir los boletos ganadores por el país.
Los agentes se enteran de que hay un cargamento ilegal de armas en el puerto destinadas a ser utilizadas en las calles de Los Ángeles. Pronto también descubren que las armas son defectuosas, lo que las hace aún más peligrosas.
El equipo se encarga de unos asesinatos en serie de hombres que han solicitado los servicios de prostitutas. Los análisis de sangre revelan que la asesina es una mujer, pero la comparativa con las muestras de la base de datos no arroja ningún resultado.
Un grupo de ladrones se cuela en una entrega de premios llena de estrellas de Hollywood, roba a los asistentes sus objetos de valor y se dan a la fuga. Charlie descubre que los delincuentes estaban sentados según un patrón concreto y que no eligieron las joyas al azar.
Una reportera televisiva prepara un reportaje sobre tres hombres que, cuando eran adolescentes, fueron secuestrados y violados por un profesor. Mientras preparan el rodaje de la pieza, uno de ellos es asesinado y la reportera descubre que hay una cuarta víctima.
Tras el cambio de fecha de la boda, Charlie y Amita celebran su matrimonio en un ambiente íntimo con el profesor Fleinhardt como maestro de ceremonias. De esta manera, la serie pone punto y final a la sexta temporada, un éxito de audiencia en Estados Unidos.