En el siglo XVI, la ciudad de Sevilla es el punto de conexión entre Europa y América. A un brote de peste en la ciudad se le añaden los asesinatos de altos cargos de la sociedad, y Mateo, condenado por la Santa Inquisición, debe resolver los casos si quiere salvarse.
En medio de una terrible epidemia de Peste, varios cadáveres aparecen asesinados como presagio del fin del mundo en Sevilla, una de las capitales más importantes de occidente en el siglo XVI.
A cambio de salvar su vida, Mateo recibe el encargo de Celso, el Gran Inquisidor, de investigar la muerte de uno de los comerciantes más prósperos de la ciudad. En esta investigación Valerio se convierte en la sombra de Mateo, ayudándole en todo momento.
Las primeras indagaciones determinan que el cadáver pertenece a Lucina Utrera, hija de uno de los capitanes de la flota de América. Mateo llega a la conclusión de que los dos cadáveres están relacionados con su vieja imprenta. El gobierno cierra la ciudad por la peste.
Mateo y Valerio encuentran a la desaparecida Carmen Gálvez, amante del difunto comerciante asesinado. Ella les informa de que detrás de los asesinatos está Ledesma, líder secreto de los protestantes sevillanos. Mientras tanto, Zúñiga es nombrado miembro del Cabildo.
Mateo está convencido de que Germán no se suicidó y convence a Teresa para desenterrarle. Zúñiga aprovecha el brote de peste y hambre y las revueltas que hay para conseguir que se abra de nuevo el puerto y pueda llegar la flota de Indias. Se cierra la fábrica de seda.
Por fin el brote de peste empieza a remitir en la ciudad. El Gran Inquisidor entrega a Mateo su orden de libertad. Algunos protestantes son detenidos por la Inquisición por estar desviando metales preciosos a Flandes para financiar la guerra contra el Imperio Español.
