Relacionan los nuevos fármacos contra el cáncer con problemas cardiovasculares

La denominada 'Terapia Innovadora en leucemias' por la Agencia Reguladora del Medicamento de EEUU (FDA), los inhibidores de Plk1, podría tener un lado oscuro. Un estudio publicado en la revista «Nature Medicine» realizado por investigadores del C entro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), sugiere que el uso prolongado de estos inhibidores puede producir no solo problemas de hipertensión arterial sino también rotura de vasos sanguíneos y problemas cardiovasculares severos.

En los últimos años los inhibidores de reguladores del ciclo celular –el proceso que controla la proliferación de las células tumorales– han mostrado su utilidad en diversos tumores como cáncer de mama. Entre los nuevos fármacos que usan esta estrategia se encuentra volasertib, un inhibidor de la proteína Plk1 que ha mostrado resultados muy prometedores en el tratamiento de las leucemia mieloide aguda.

«Uno de los problemas con los que nos encontramos al ensayar con nuevos fármacos en pacientes es que conocemos muy poco todavía de la función real de las proteínas a las que van dirigidos», explica Marcos Malumbres, coordinador del estudio. Su equipo del CNIO quiso estudiar la función real de la proteína Plk1 en mamíferos usando como modelo ratones de laboratorio.

Para estudiar la función de Plk1, los investigadores generaron una variante de ratón con niveles disminuidos de esa proteína. «Fue sorprendente, la mitad de los ratones fallecían de hemorragias torácicas debidas a la rotura de las arterias», indica Guillermo de Cárcer, investigador del CNIO y primer autor del artículo. «Uno de los resultados más llamativos fue que los machos morían la primera noche que pasaban con hembras en la misma caja. Una de las situaciones que provoca la mayor subida de tensión arterial en machos jóvenes».

Plk1 había sido inicialmente caracterizada como una proteína que controla cómo las células se multiplican, lo que captó la atención de las compañías farmacéuticas que vieron en ella una nueva diana terapéutica para frenar el crecimiento tumoral. Varios inhibidores de esta proteína se encuentran en ensayos clínicos para diversos tipos de tumores. Uno de estos inhibidores, el volasertib, ha sido recientemente reconocido como una de las mejores terapias contra leucemias mieloides agudas. Como la mayor parte de los fármacos de quimioterapia, volasertib provoca algunos efectos secundarios todavía bajo estudio.

Este equipo de investigadores, en el que ha participado además el equipo de Juan Miguel Redondo del CNIC, así como científicos del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) en Salamanca, de la Universidad de Salamanca y del London Research Institute, en Londres, trataron ratones con dosis bajas devolasertib durante dos meses. Los ratones con niveles bajos de Plk1 o tratados con volasertib no tuvieron problemas de crecimiento pero mostraron rotura de arterias y problemas cardiacos secundarios. Estos resultados indicaban que las arterias son incluso más sensibles a la inhibición de Plk1 que otros tejidos en organismos adultos. De hecho, el trabajo muestra que Plk1 es una proteína esencial para la contracción del as células que decoran la pared de las arterias, un movimiento celular que es responsable de mantener la presión arterial en niveles adecuados.

Los problemas cardiovasculares y el cáncer son principales causas de morbi-mortalidad en las sociedades avanzadas. La implicación de Plk1 en el control de ambos procesos tendrá repercusiones importantes en desarrollos biomédicos futuros. «Nuestros datos no van en contra del uso de inhibidores de Plk1 en la clínica», alerta Malumbres. «Desgraciadamente, todos los fármacos tienen un efecto secundario u otro. El problema es no conocerlo. Tenemos que estudiar muy bien y en modelos adecuados la función biológica de las proteína antes de emplearlas como dianas terapéuticas en pacientes. Sólo así podremos diseñar protocolos de uso adecuados a los pacientes y con un menor número de efectos secundarios», concluye el investigador del CNIO.