El riesgo genético no implica necesariamente el desarrollo de la enfermedad
El riesgo genético no implica necesariamente el desarrollo de la enfermedad - ARCHIVO
GENÉTICA

Células madre ‘editadas’ para saber el riesgo real de sufrir una enfermedad

La combinación de células madre y del ‘corta-pega’ genético permite saber si una mutación de significado incierto conllevará o no el desarrollo de una enfermedad

MADRIDActualizado:

El riesgo que tiene una persona de desarrollar una enfermedad está condicionado no solo por el ambiente, es decir, cómo transcurre el devenir de su vida –ejercicio físico, dieta, tabaquismo, etc.–, sino también por sus genes. Y es cada vez es mayor el número de variantes genéticas ya identificadas que se asocian a una mayor probabilidad de padecer una enfermedad, caso por ejemplo de la variante genética ‘APoE4’, ligada a un mayor riesgo de alzhéimer. De ahí que la creciente popularidad de los test genéticos, que además de más baratos, rápidos y fáciles de realizar permiten conocer el riesgo de una persona de desarrollar distintas patologías. Sin embargo, los resultados de estos test son en ocasiones ‘ambiguos’. Más aún en el caso de que la persona porte una ‘variante de significado incierto’ (VUS), término con el que se define a aquellas mutaciones genéticas que no se sabe si realmente se asocian o no a una enfermedad. Y ante este resultado, dada la incertidumbre, el portador experimenta un gran temor y ansiedad. Pero, ¿no hay manera de saber si estas VUS aumentan o no el riesgo de una patología? Pues como muestra un estudio llevado a cabo por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford (EE.UU.), sí. Y para ello, tan ‘solo’ hay que recurrir a las células madre y la edición genética.

Como explica Joseph Wu, co-autor de esta investigación publicada en la revista « Journal of the American College of Cardiology», «la verdad es que esta situación supone un gran problema. Me sentiría muy asustado si alguien me dijera que tengo una variante genética que podría causarme un episodio de muerte súbita. El resultado podría ser una preocupación innecesaria y de por vida para el paciente cuando, en realidad, la variante podría ser completamente benigna».

Preocupación justificada

El estudio relata el caso de una persona de 39 años de edad y portadora de una variante en el gen ‘KCNH2’ supuestamente asociada a una enfermedad cardiovascular que, denominada ‘síndrome del QT largo’, puede provocar arritmias, desvanecimientos e, incluso, la muerte súbita. De hecho, y tras una vida de palpitaciones y mareos, el paciente contactó con su médico, que además de realizar varios electrocardiogramas para evaluar su función coronaria recomendó un test genético. ¿Y qué pasó? Pues que entre otros resultados, el test alertó de la presencia de esta VUS asociada al síndrome de QT largo.

Lógicamente, el paciente se sintió muy asustado. Más aún vistos sus antecedentes familiares, con un primo fallecido por un infarto agudo de miocardio mientras jugaba al fútbol, un hermano aquejado de desvanecimientos continuos y un abuelo con cuatro hermanos fallecidos por episodios de muerte súbita antes de cumplir los 40. Sin embargo, la detección de esta VUS no es para nada ‘concluyente’. Entonces, este paciente, ¿tiene o no un riesgo ‘real’ de padecer el síndrome de QT largo?

Detectar una VUS puede conllevar una preocupación innecesaria y de por vida para el paciente cuando en realidad podría ser completamente benigna

Para responder a esta pregunta, los autores tomaron células sanguíneas del paciente y las reprogramaron para lograr células madre pluripotentes (iPS), tipo de células madre con la capacidad de diferenciarse en cualquier célula de cualquier tejido del organismo. Y una vez logradas las iPS, promovieron su diferenciación en cardiomiocitos, células cardiacas que, cual pequeños corazones, pueden latir espontáneamente en una placa de laboratorio. Así, de lo que se trataba era de analizar el comportamiento de estos cardiomiocitos que portaban todas las características genéticas del paciente, incluida la VUS en el gen ‘KCNH2’, y compararlo con el de cardiomiocitos obtenidos –también ‘vía iPS’– de un voluntario sin la mutación.

Como apunta Priyanka Garg, directora de la investigación, «una ventaja de generar células cardiacas a partir de iPS específicas del paciente es que no hace falta llevar a cabo procedimientos invasivos para obtenerlas. Uno puede generarlas en una placa de laboratorio y estudiarlas a partir de un simple muestra de sangre».

Los resultados mostraron que los cardiomiocitos con la VUS en el gen ‘KCNH2’ mostraban las características esenciales del síndrome del QT largo, incluidas las alteraciones eléctricas de demoran los latidos y un leve propensión a las arritmias. Unas características que, por el contrario, no se observaron en los cardiomiocitos derivados de las iPS del voluntario sin la mutación.

¿Adiós a la incertidumbre?

Es más; en aras de confirmar los resultados, los autores recurrieron a la técnica de edición genética ‘CRISPR/Cas9’, popularmente conocida como ‘corta-pega’ genético, para corregir la mutación –que no es sino la ausencia de un único nucleótido en el gen ‘KCNH2’– en los cardiomiocitos del paciente e ‘introducirla’ en los del voluntario ‘sano’. ¿Y qué pasó? Pues que las tornas se cambiaron: los cardiomiocitos con la mutación corregida ‘latieron’ adecuadamente, mientras que aquellos con la mutación ‘inoculada’ mostraron las características de la enfermedad. Por tanto, como indican los autores, «los resultados confirmaron que el paciente tenía un caso leve de síndrome del QT largo».

En este contexto, los autores ya habían utilizado recientemente esta técnica combinada de células madre y edición genética para evaluar en otro paciente una VUS supuestamente asociada a cardiopatía hipertrófica, enfermedad en la que el músculo cardiaco se encuentra engrosado –o ‘hipertrofiado’– y que supone la principal causa de episodios de muerte súbita en jóvenes. Pero en este caso, como destaca Joseph Wu, «la VUS resultó ser benigna y pudimos decirle al paciente que no tenía por qué preocuparse».

Sea como fuere, concluyen los autores, «el éxito de utilizar los mismos métodos para determinar el riesgo de dos enfermedades distintas en dos pacientes diferentes sugiere que esta técnica es una herramienta muy prometedora para la evaluación de las VUS en general. Unos resultados que creemos particularmente interesantes porque hemos empleado métodos de precisión para abordar una necesidad no cubierta de los pacientes. Ahora ya podemos decirle a una persona lo que implica portar una VUS».