Diseñado un fármaco capaz de detener el daño por la proteína tau en el alzhéimer

La proteína tau juega un papel fundamental en el funcionamiento de las neuronas cerebrales. El problema es que cuando es hiperfosforilada, esta proteína tau se agrega formando ovillos neurofibrilares que resultan altamente tóxicos, cuando no letales, para las neuronas. Tal es así que según sugieren algunas investigaciones, esta agregación de la proteína tau, y no tanto la acumulación de las placas de proteína beta-amiloide, es la responsable de la muerte de las neuronas y, por ende, del deterioro cognitivo asociado a algunas enfermedades neurodegenerativas, muy especialmente el alzhéimer. Pero, ¿no hay ninguna manera de evitar la formación de estos ovillos neurofibrilares? Pues parece que investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis (EE.UU.) han diseñado un fármaco capaz de lograrlo.

Concretamente, el estudio, publicado en la revista « Science Translational Medicine», muestra como una pequeña molécula denominada ‘oligonucleótido antisentido’ es capaz de frenar e, incluso, de revertir, la producción de proteína tau y, por tanto, la formación de ovillos neurofibrilares, evitando así la consecuente muerte de las neuronas cerebrales. O así sucede, cuando menos, en modelos animales –ratones.

Como explica Timothy Miller, director de la investigación, «nuestros resultados muestran que esta molécula reduce los niveles de proteína tau, previniendo así, y en algunos casos revirtiendo, el daño neurológico. Este compuesto es el primero que ha demostrado revertir el daño cerebral asociado a la proteína tau, por lo que tiene el potencial para su uso terapéutico en seres humanos».

Parar la producción de proteína tau

Las instrucciones para construir una proteína, caso de la proteína tau, se encuentran codificadas en los genes –o lo que es lo mismo, en el ADN–. Así, y para producir una proteína, las instrucciones contenidas en el ADN deben primero copiarse en un ARN mensajero (ARNm), que actúa como molde a partir del cual se sintetizará la proteína. Y en este contexto, ¿qué hace un oligonucleótido antisentido? Pues, simplemente, unirse al ARNm y destruirlo, con lo que se interrumpe definitivamente la cadena de producción de una proteína. Además, estos oligonucleótidos antisentido son ‘fáciles’ de elaborar, por lo que pueden ser diseñados en el laboratorio para unirse –y destruir– al ARNm de cualquier proteína –en el caso de esta investigación, de la proteína tau.

Para llevar a cabo el estudio, los autores utilizaron un modelo animal –ratones– al que manipularon genéticamente para que desarrollara ovillos neurofibrilares humanos a la edad de seis meses y mostrara los primeros signos de daño neuronal al alcanzar los nueve meses. Así, y cumplido el tercer trimestre de la vida de los animales, los investigadores administraron a los animales un oligonucleótico antisentido anti-proteína tau o un placebo todos los días durante un mes. ¿Y qué sucedió? Pues que al llegar a la edad de 12 meses, aquellos ratones que recibieron el oligonucleótido mostraron unos niveles significativamente inferiores de proteína tau y de ovillos neurofibrilares que los tratados con placebo.

Es más; cumplidos los 12 meses, los animales sometidos al tratamiento ‘activo’ mostraron unos niveles de proteína tau y de ovillos neurofibrilares inferiores a los que tenían a la edad de nueve meses, lo que indica que el oligonucleótido no solo detuvo la producción de la proteína, sino que incluso la revirtió.

Y esta interrupción de la síntesis de proteína tau, ¿tuvo alguna consecuencia a nivel fisiológico? Pues sí. En los animales de nueve meses ya se observaron los primeros síntomas de neurodegeneración en el hipocampo, esto es, la región del cerebro implicada en la memoria. Concretamente, los autores pudieron ver una reducción del volumen del hipocampo y un gran número de neuronas ‘moribundas’ en esta región. Pero gracias al tratamiento con el oligonucleótido, este proceso de neurodegeneración se detuvo completamente. Sin embargo, no se observó ninguna evidencia de reversión en la muerte neuronal –es decir, las neuronas no ‘volvieron’ a la vida.

El resultado final es que los ratones que recibieron el oligonucleótido no solo vivieron de media 36 días más que los tratados con placebo, sino que fueron mucho más eficientes a la hora de construir sus nidos. O lo que es lo mismo, mostraron unas mayores capacidades cognitivas, motoras y sociales.

Aún habrá que esperar

A día de hoy ya se están llevando a cabo ensayos clínicos con oligonucleótidos antisentido para el tratamiento de, entre otras patologías, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Huntington en humanos. De hecho, al Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ya ha aprobado el uso de estos compuestos para el abordaje de la distrofia muscular de Duchenne y de la atrofia muscular espinal. Entonces, ¿puede esperarse que el nuevo oligonucleótido antisentido anti-proteína tau sea ya empleado en el tratamiento del alzhéimer? Pues no; aún deben confirmarse los resultados en estudios con seres humanos, e incluso, con animales ‘más semejantes’ a los humanos.

En este contexto, cabe resaltar que los autores ya han realizado un estudio con macacos cangrejeros (‘Macaca fascicularis’) y han observado que, efectivamente, la administración del nuevo oligonucleótido antisentido se asocia con una reducción de los niveles de proteína tau tanto en el cerebro como en el líquido cefalorraquídeo de estos animales. Un avance que permite suponer que el tratamiento será igualmente eficaz en los humanos.

Como concluye Timothy Miller, «los ovillos neurofibrilares de proteína tau se asocian con un daño cognitivo en distintas enfermedades. Nuestro trabajo describe un nuevo enfoque muy prometedor para reducir los niveles de proteína tau, pero primero tenemos que ver si es seguro en humanos. Pero todo lo que hemos visto hasta el momento nos indica que se trata de un tratamiento potencial para la población humana que merece la pena seguir investigando».