En desarrollo un nuevo fármaco que podría curar los síntomas de la ataxia

El término ‘ataxia’ hace referencia a un conjunto de enfermedades caracterizadas por una disminución en la capacidad de coordinación de los movimientos musculares. Unas enfermedades que padecen cerca de 8.000 españoles y que, en la mayoría de los casos, se originan por una pérdida de función en el cerebelo, esto es, la región del cerebro responsable de la coordinación de la fluidez y precisión de los movimientos. Sin embargo, aún a día de hoy no existe cura para esta ‘ataxia cerebelosa’. De ahí la importancia de un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad Occidental de Ciencias de la Salud en Pomona (EE.UU.), en el que se describe cómo una mutación en el gen ‘CAPN1’ provoca una alteración de la función de una enzima –la denominada calpaína-1– implicada en el desarrollo de la ataxia cerebolosa, abriendo así la puerta al desarrollo de nuevos tratamientos frente a esta enfermedad neurodegenerativa y altamente invalidante.

Como explica Michel Baudry, director de esta investigación publicada en la revista « Cell Reports», «a día de hoy ya se han identificado distintos genes asociados a la función motora y cuyas mutaciones pueden estar implicadas en el desarrollo de la ataxia. Sin embargo, en nuestro trabajo no solo hemos identificado otro gen, sino que también hemos mejorado nuestro conocimiento sobre las calpaínas, lo que es muy importante dado que varias compañías farmacéuticas se han planteado el uso de inhibidores de la calpaína para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas».

Calpaína-1, que no 2

La calpaína es una enzima implicada en el aprendizaje, la memoria y la neurodegeneración cerebral. Una enzima cuya disfunción provoca anomalías en el desarrollo del cerebro. El problema es que no hay una sola calpaína, sino que existen dos formas principales –calpaína-1 y calpaína-2– y aún no se conoce qué función lleva a cabo cada una.

Como apunta Michel Baudry, «nadie ha sido capaz de realizar grandes progresos a la hora de identificar qué hace cada una de las calpaínas porque la mayoría de estudios farmacológicos se han llevado a cabo con moléculas que inhiben ambos tipos a la vez».

El primer avance en este sentido fue el diseño, hace ya ocho años y por el equipo de científicos dirigido por Michel Baudry, de un modelo animal –ratón– genéticamente modificado para no expresar la enzima calpaína-1. Y el segundo, la identificación, hace un par de años, de una mutación en el gen ‘CAPN1’ en dos familias afectadas por ataxia cerebelosa y espasticidad –trastorno motor del sistema nervioso que provoca que algunos músculos se encuentren contraídos de forma permanente.

Llegados a este punto, ¿cuál sería el tercer paso? Pues, simplemente, hallar la posible conexión entre la calpaína-1 y el gen ‘CAPN1’. Y para ello, solo tenían que experimentar con los ratones modificados para no poder expresar la enzima. Como refiere el director del estudio, «nunca habíamos mirado en el cerebelo de nuestros ratones. Pero estábamos bastante seguros de que encontraríamos que tenían ataxia cerebelosa leve».

De hecho, los resultados del estudio mostraron que, ya durante la primera semana de vida, los ratones sin la enzima calpaína-1 tenían una tasa mucho mayor de muerte neuronal en sus cerebelos y un mayor número de sinapsis inmaduras que los animales ‘control’.

Promover la neuroprotección

Entonces, ¿qué es lo que hace exactamente esta calpaína-1? Pues según apunta Michel Baudry, «se trata de una enzima neuroprotectora. Cuando el cerebro madura, se elimina el exceso de neuronas. Y en este contexto, la calpaína-1 previene que esta eliminación se vea desmadrada».

Para ello, la calpaína-1 degrada una enzima denominada ‘PHLPP1’ que interviene en la muerte programada celular. Tal es así que la inyección de un compuesto que inhibe la vía de degradación de esta PHLPP1 durante la primera semana de crecimiento de los ratones con la mutación en el gen ‘CAPN1’ posibilitó que los animales se desarrollaran de una forma normal.

En definitiva, concluye Michel Baudry, «la razón por la que los inhibidores de la calpaína hasta ahora desarrollados no sean eficaces podría explicarse por su incapacidad para discriminar entre calpaína -1 y calpaína-2. Así, y con el objetivo de prevenir la neurodegeneración, lo que hay que hacer es usar inhibidores de la calpaína-2».

De hecho, los autores ya están trabajando en el desarrollo de estos inhibidores de la calpaína-2 para su uso como fármacos neuroprotectores.