El 10% de la población mundial padece dolor crónico de intensidad moderada-grave
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DOLOR

¿Adiós al dolor crónico? la clave está en el gen ZFHX2

Identificada una mutación en el gen ‘ZFHX2’ que provoca que sus portadores presenten una percepción inusitadamente baja al dolor

MADRIDActualizado:

El dolor es una sensación que, aun ciertamente desagradable, resulta totalmente necesaria. Y es que el dolor es la señal de alarma que indica al organismo que algo ‘no va bien’, como sería que nos hemos hecho una herida o que nos estamos quemando. El problema tiene lugar cuando este dolor deja de ser un mecanismo de alarma y no desaparece. O lo que es lo mismo, cuando se cronifica. Una situación que, si bien con distinta intensidad, padece hasta un 10% de toda la población mundial. Pero, ¿no hay nada que se pueda hacer? Pues sí. A día de hoy ya hay disponibles distintos tipos de fármacos eficaces frente al dolor crónico. Unos fármacos que, sin embargo, no solo se asocian a unos efectos secundarios muy ‘notables’, sino que pueden resultar muy adictivos. Por tanto, su uso a largo plazo parece más que desaconsejable. Hay que buscar otra solución. Y según muestra un estudio dirigido por investigadores del Colegio Universitario de Londres (Reino Unido), esta podría encontrarse en una familia italiana.

Concretamente, el estudio, publicado en la revista «Brain», describe una mutación genética rara descubierta en seis miembros de una familia italiana y que hace que sus portadores presenten una sensibilidad inusualmente baja al dolor. Una mutación en el gen ‘ZFHX2’ que, en opinión de los autores, abre la puerta al desarrollo de nuevos fármacos más eficaces para el alivio del dolor agudo y, sobre todo, crónico.

Como explica James Cox, director de la investigación, «los miembros de esta familia se pueden quemar o experimentar fracturas óseas sin sufrir ningún dolor. Sin embargo, todos tienen una densidad de fibra nerviosa intraepidérmica totalmente normal, lo que indica que todos sus nervios están ahí, pero que no están trabajando como deberían. Así, estamos analizando la razón exacta por la que no sienten demasiado dolor para ver si podría ayudarnos en el diseño de nuevos tratamientos analgésicos».

Mutación ‘indolora’

La ‘analgesia congénita’ se define como todo trastorno hereditario que provoque que una persona muestre ya desde su nacimiento una capacidad reducida para sentir dolor físico. Un concepto que no resulta, ni mucho menos, novedoso. De hecho, esta analgesia congénita se presenta como una de las principales áreas de investigación para el desarrollo de nuevos tratamientos para el dolor. Sin demasiado éxito. Y es que si bien ya se conocían dos mutaciones causantes de analgesia congénita, no se ha logrado ‘traducirlas’ en fármacos para el alivio del dolor.

En el nuevo estudio, los autores analizaron la secuencia genética de los seis miembros de la familia italiana con el bautizado como ‘síndrome de Marsili’ –el apellido familiar es, obviamente, Marsili–, caracterizado por, entre otros signos, las fracturas óseas indoloras y la hiposensibilidad a la capsaicina –el ingrediente picante de las guindillas– y al calor nocivo. Y lo que vieron es que los seis miembros portaban una mutación hasta ahora nunca vista en el gen ‘ZFHX2’.

Los seis miembros de la familia portadores de la mutación se pueden quemar o sufrir fracturas óseas sin experimentar ningún dolor

El siguiente paso fue evaluar cómo la mutación afectaba a la sensación del dolor. Y para ello, utilizaron un modelo animal –ratones– al que habían eliminado el gen ‘ZFHX2’ ya en el momento de su gestación. ¿Y qué pasó? Pues que la ausencia del gen provocó que los ratones presentaran distintos umbrales de dolor, lo que demuestra que ‘ZFHX2’ se encuentra implicado, de una u otra manera, en la percepción del dolor.

Finalmente, los autores emplearon un segundo modelo animal –ratones– al que manipularon genéticamente para que portaran la mutación causante del ‘síndrome de Marsili’. Y en este caso, lo que vieron es que todos los ratones presentaban una insensibilidad notablemente elevada a las altas temperaturas –pudiendo llegar a sufrir quemaduras sin inmutarse.

Es más; los resultados llevados a cabo con los ratones también revelaron que el gen ‘ZFHX2’ regula la expresión de otros muchos genes bien conocidos por su papel en las vías de señalización del dolor.

Posible terapia génica

En definitiva, como indica Anna Maria Aloisi, «al identificar esta mutación y demostrar que contribuye a la insensibilidad al dolor en los miembros de esta familia hemos abierto la puerta a una nueva vía de desarrollo farmacológico para el alivio del dolor. Necesitamos más estudios para entender cómo afecta exactamente esta mutación a la sensibilidad al dolor y para ver qué otros genes podrían estar implicados, lo que nos permitirá la identificación de novedosas dianas para el desarrollo de fármacos».

Sin embargo, es posible que la clave una analgesia eficaz no se encuentre en el botiquín. Como refiere John Wood, co-autor de la investigación, «un posible tratamiento sería la terapia génica. Para ello debemos encontrar la manera de imitar el ‘fenotipo Marsili’ mediante la sobreexpresión del factor de transcripción mutado».

Sea como fuere, concluye Abdella Habib, co-autor del estudio, «esperamos que nuestros hallazgos y los proyectos de investigación subsecuentes ayuden a desarrollar mejores tratamientos para los millones de personas que, en todo el mundo, experimentan un dolor crónico y no logran alivio con los fármacos disponibles».